干細(xì)胞移植技術(shù)在腦損傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)

腦細(xì)胞永遠(yuǎn)無(wú)法再生的理論受到了人類成人海馬中新形成的神經(jīng)元的發(fā)現(xiàn)或動(dòng)物模型中大腦中干細(xì)胞遷移的挑戰(zhàn)。通過(guò)使用外源性干細(xì)胞來(lái)源來(lái)補(bǔ)充或增加大腦中的干細(xì)胞群，這些觀察結(jié)果引發(fā)了在神經(jīng)元疾病背景下再生的希望。

此外，大腦和脊髓的有限再生能力是傳統(tǒng)治療神經(jīng)退行性疾病的障礙，例如自閉癥、腦癱、中風(fēng)和脊髓損傷 (SCI)。由于目前的治療方法無(wú)法阻止這些疾病的進(jìn)展，世界各地的研究都在尋求利用干細(xì)胞的療法來(lái)治療神經(jīng)退行性疾病，這是對(duì)干細(xì)胞技術(shù)的理解和發(fā)展，治療腦部疾病的干細(xì)胞療法需要移植的細(xì)胞到達(dá)受傷部位，在那里它們可以修復(fù)、替換、因此，干細(xì)胞的治療的標(biāo)準(zhǔn)是將細(xì)胞輸送到目標(biāo)部位，刺激組織修復(fù)機(jī)制，并通過(guò)細(xì)胞間接觸或旁分泌效應(yīng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，成為了治療臨床多種疾病的潛力股，也正在深深影響著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展。諸多早期間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞起源：大約55年前，在小鼠骨髓 (BM) 中發(fā)現(xiàn)了類似成纖維細(xì)胞的塑料貼壁細(xì)胞，后來(lái)被Arnold L. Caplan命名為間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)，并且后來(lái)被證明能夠分化成骨/網(wǎng)狀組織、軟骨和脂肪。隨后建立了協(xié)議，以在體外直接培養(yǎng)這種來(lái)自BM的基質(zhì)細(xì)胞亞群，并刺激它們分化為脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源

MSCs的成人來(lái)源是人體內(nèi)可分離MSCs的特定組織，包括骨髓、脂肪組織、牙髓、外周血、經(jīng)血、肌肉等。如臍帶、沃頓氏膠、臍帶血和胎盤(pán)結(jié)構(gòu)，如胎盤(pán)膜、羊膜、絨毛膜、羊水等。該圖是使用BioRender.com制作的

MSCs的成人來(lái)源被定義為可以從個(gè)體收獲或獲得的組織，例如牙髓、BM、外周血、AT、肺、頭發(fā)、或心臟。成人MSC通常存在于稱為干細(xì)胞壁龕的特殊結(jié)構(gòu)中，它提供維持干細(xì)胞和分化能力所必需的微環(huán)境、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞間接觸和外部信號(hào)。

從那時(shí)起，MSC已在不同的人體組織來(lái)源中發(fā)現(xiàn)和衍生，包括脂肪組織 (AT)、臍帶 (UC)、UC血液、胎盤(pán)、牙髓、羊水等。為了標(biāo)準(zhǔn)化和定義MSC國(guó)際細(xì)胞和基因治療學(xué)會(huì) (ISCT) 為來(lái)自多種組織來(lái)源的MSC設(shè)定了低鑒定標(biāo)準(zhǔn)。其中，來(lái)自AT、BM和UC的MSC是人體臨床試驗(yàn)中多研究的MSC，本文主要概述間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)在腦損傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用潛力。

間充質(zhì)干細(xì)胞在腦損傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床潛力

在使用干細(xì)胞治療腦部疾病的315項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，MSC和造血干細(xì)胞是研究的兩種主要細(xì)胞類型，而大約102項(xiàng)臨床試驗(yàn)使用MSC62項(xiàng)試驗(yàn)使用HSC治療腦部疾?。ㄖ饕阉鲾?shù)據(jù)來(lái)自臨床試驗(yàn).gov）。間充質(zhì)干細(xì)胞廣泛用于幾乎所有針對(duì)不同神經(jīng)元疾病的臨床試驗(yàn)，包括多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、SCI、腦癱、缺氧缺血性腦病，自閉癥，帕金森病， 阿爾茨海默病和共濟(jì)失調(diào)。

在這些以間充質(zhì)干細(xì)胞為主要細(xì)胞的試驗(yàn)中，近三分之二用于中風(fēng)、脊髓損傷或多發(fā)性硬化癥。MSCs已廣泛用于29項(xiàng)注冊(cè)的中風(fēng)臨床試驗(yàn)，其中16項(xiàng)試驗(yàn)使用了BM-MSCs。在26項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，SCI是使用MSCs的第二常見(jiàn)適應(yīng)癥，其中16項(xiàng)試驗(yàn)主要使用擴(kuò)增的BM-MSCs。對(duì)于多發(fā)性硬化癥，在為治療這種疾病而進(jìn)行的總共23項(xiàng)試驗(yàn)中，有15項(xiàng)試驗(yàn)使用了BM-MSC。

因此，值得注意的是，在神經(jīng)元疾病和障礙中，BM-MSCs已成為其他MSCs（如AT-MSCs和UC-MSCs）中常用的治療細(xì)胞。在各種臨床試驗(yàn)類型中廣泛報(bào)道了使用BM-MSCs治療神經(jīng)元疾病的結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)在腦損傷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)

中風(fēng)

靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的療效和安全性

目的：檢測(cè)自體修飾間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能否改善慢性大卒中患者的康復(fù)。

方法：在這項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和盲法結(jié)果評(píng)估中，癥狀發(fā)作后90天內(nèi)患有嚴(yán)重大腦中動(dòng)脈供血區(qū)梗塞的患者以 2:1的比例分配接受預(yù)處理的自體MSC注射（MSC組) 或單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療（對(duì)照組）。主要結(jié)果是3個(gè)月時(shí)改良Rankin量表 (mRS) 的評(píng)分。次要結(jié)果是進(jìn)一步證明運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

結(jié)果：MSC組和對(duì)照組分別有39和15名患者進(jìn)行的意向治療分析。患者的平均年齡為68歲（范圍28-83）歲，卒中發(fā)病至隨機(jī)分組的平均間隔為20.2天（范圍5-89）天。基線特征在各組之間沒(méi)有差異。3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分變化的組間無(wú)差異（p=0.732）。

然而，二次分析顯示，與對(duì)照組相比，MSC組的下肢運(yùn)動(dòng)功能有改善（運(yùn)動(dòng)指數(shù)腿部評(píng)分的變化，p=0.023），這在預(yù)測(cè)恢復(fù)潛力較低的患者中。沒(méi)有嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

結(jié)論：靜脈應(yīng)用預(yù)處理的自體MSCs和自體血清在慢性大卒中患者中是可行和安全的。MSC治療與3個(gè)月mRS評(píng)分的改善無(wú)關(guān)，但我們確實(shí)在詳細(xì)的功能分析中觀察到腿部運(yùn)動(dòng)的改善。

脊髓損傷

脊髓損傷患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植的療效和安全性：薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性疾病，具有很高的致殘率。在這項(xiàng)薈萃分析中，我們旨在全面評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 治療臨床 SCI 患者的療效和安全性。

美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)（ASIA）損傷量表（AIS）分級(jí)改善率和不良反應(yīng)的指標(biāo)以總體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）顯示。對(duì)于ASIA運(yùn)動(dòng)評(píng)分、輕觸評(píng)分、針刺評(píng)分、日常生活活動(dòng)（ADL）評(píng)分和殘余尿量的連續(xù)變量，我們使用優(yōu)勢(shì)比（OR）來(lái)分析數(shù)據(jù)。

納入了11項(xiàng)研究，包括499名符合所有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。每項(xiàng)研究均未觀察到嚴(yán)重的異質(zhì)性或發(fā)表偏倚。

結(jié)果表明，總AIS等級(jí)提高（RR：3.70；P<0.001）、AISA級(jí)（RR：3.57；P<0.001）、ASIA感覺(jué)評(píng)分（OR：8.63；P<0.001）和殘余尿量減少（OR：-36.37；P=0.03）。組與對(duì)照組相比。然而，在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間沒(méi)有觀察到運(yùn)動(dòng)評(píng)分（OR：1.37， P=0.19）和ADL評(píng)分（OR：2.61，P=0.27）的差異。此外，細(xì)胞移植后沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

結(jié)論：MSCs細(xì)胞移植在改善SCI患者的感覺(jué)和膀胱功能方面是有效和安全的。

腦癱

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的治療證據(jù)：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

背景：腦性麻痹 (CP) 是一種兒童運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)障礙綜合征。關(guān)于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 對(duì)CP的益處的臨床證據(jù)仍然有限，有時(shí)尚無(wú)定論。我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，以評(píng)估hUC-MSC移植與CP患者康復(fù)的安全性和有效性。

方法：符合條件的患者被分配到hUC-MSC組和對(duì)照組。除了康復(fù)之外，hUC-MSC組的患者還接受了四次靜脈輸注hUC-MSCs，而對(duì)照組則接受了安慰劑。在12個(gè)月的隨訪階段收集不良事件 (AE) 用于安全性評(píng)估。主要終點(diǎn)被評(píng)估為日常生活活動(dòng) (ADL)、綜合功能評(píng)估 (CFA) 和粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量 (GMFM) 量表。

此外，通過(guò)18F-FDG-PET/CT檢測(cè)腦代謝活性，探討其治療作用的可能機(jī)制。使用SPSS20.0版通過(guò)ANOVA分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)。

結(jié)果：入組40名患者，1名患者撤回知情同意。因此，39名患者接受了治療并完成了預(yù)定的評(píng)估。兩組的AE發(fā)生率無(wú)差異。此外，與對(duì)照組相比，在hUC-MSC組中觀察到ADL、CFA和GMFM的改善。此外，移植后12個(gè)月，hUC-MSC組5名患者中有3名18F-FDG的標(biāo)準(zhǔn)攝取值增加。

結(jié)論：我們的臨床資料表明，hUC-MSC移植聯(lián)合康復(fù)治療對(duì)改善CP患兒的粗大運(yùn)動(dòng)和綜合功能是安全有效的。腦代謝活動(dòng)的恢復(fù)可能對(duì) CP 患者腦功能的改善起重要作用。本研究中的治療窗、輸血途徑和劑量具有相當(dāng)?shù)呐R床應(yīng)用參考價(jià)值。

自閉癥

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自閉癥譜系障礙兒童

持續(xù)的神經(jīng)炎癥可能導(dǎo)致至少部分受影響個(gè)體出現(xiàn)自閉癥譜系障礙 (ASD) 的癥狀。間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSCs) 已證明具有調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的能力，但在ASD兒童中使用MSC的安全性和可行性尚未得到很好的確定。

在這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的 I 期研究中，12名4至9歲的ASD兒童接受靜脈 (IV) 輸注人臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (hCT-MSCs) 治療，這是一種第三方MSC產(chǎn)品，產(chǎn)自無(wú)關(guān)的供體臍帶組織。

兒童接受一劑、兩劑或三劑2×106每2個(gè)月的細(xì)胞數(shù)。在基線和6個(gè)月時(shí)親自進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，并在一次輸注后12個(gè)月進(jìn)行遠(yuǎn)程評(píng)估。除了一些參與者在IV放置和輸液過(guò)程中的激動(dòng)之外，hCT-MSCs的耐受性良好。五名參與者開(kāi)發(fā)了新的I類抗人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 抗體，與特定批次的hCT-MSC或供體和受體之間的部分HLA匹配相關(guān)。這些抗體在臨床上是沉默的，并且與迄今為止的任何臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān)。12名參與者中有6名在至少兩項(xiàng)針對(duì)ASD的措施中表現(xiàn)出改善。

在患有ASD的幼兒中，干細(xì)胞移植治療是具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值的。

多發(fā)性硬化癥

間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性硬化癥的療效和安全性：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

背景：系統(tǒng)性硬化癥 (SSc) 是一種以皮膚和內(nèi)臟器官纖維化為特征的高發(fā)病率和高死亡率的自身免疫性疾病。一些研究調(diào)查了使用干細(xì)胞治療 SSc。在此，進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，以確定間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 在 SSc 治療中的療效和安全性。

方法：檢索PubMed、Emba[x]se、Cochrane Library、Web of Science、OVID、中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索截止至2021年2月1日。文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估由兩名研究人員按照納入和排除獨(dú)立進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)。第三位研究人員解決了這些差異。

結(jié)果：該研究共納入9項(xiàng)研究，涵蓋133名