二甲雙胍激活A(yù)MPK介導(dǎo)的表觀調(diào)控抑制肺癌轉(zhuǎn)移新機制

肺癌是歷年來死亡率高的惡性腫瘤之一，其死亡率居高不下主要是因為其極易發(fā)生轉(zhuǎn)移。如今，原位肺癌的控制與治療已趨成熟，但對于轉(zhuǎn)移性肺癌依然缺乏有效的治療手段。因此，深入研究肺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)病機理對于肺癌的控制與治療至關(guān)重要。

上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）被認(rèn)為是癌細(xì)胞擴散的關(guān)鍵驅(qū)動因素。EMT過程中常伴隨著表觀遺傳學(xué)的染色質(zhì)重塑，以CDH1為代表的上皮基因，從染色質(zhì)活躍狀態(tài)（以組蛋白乙酰化H3Kac和甲基化H3K4me3為標(biāo)志） 轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定抑制狀態(tài) （以組蛋白甲基化H3K27me2/3，H3K9me2/3為標(biāo)志），從而限制上皮基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，促進(jìn)EMT發(fā)生。因此，靶向表觀遺傳學(xué)修飾是克服腫瘤轉(zhuǎn)移的有效策略。

該研究揭示了代謝調(diào)節(jié)核心分子AMPK表觀調(diào)控H3K9me2抑制肺癌轉(zhuǎn)移的新機制。

該研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍激活A(yù)MPK可以緩解EMT過程中H3K9me2介導(dǎo)的上皮基因（例如CDH1）的抑制性沉默，并抑制肺癌轉(zhuǎn)移。而組蛋白去甲基化酶PHF2的基因缺失加重肺癌轉(zhuǎn)移，消除二甲雙胍對H3K9me2的下調(diào)和抗肺癌轉(zhuǎn)移作用。

這項研究揭示了AMPK通過PHF2介導(dǎo)的H3K9me2去甲基化抑制肺癌轉(zhuǎn)移的機制，從而促進(jìn)二甲雙胍的臨床應(yīng)用，突出PHF2作為潛在的癌轉(zhuǎn)移表觀遺傳靶點。

該研究，利用二甲雙胍激活A(yù)MPK能夠抑制小鼠肺癌轉(zhuǎn)移并下調(diào)H3K9me2水平。H3K9me2是經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)志物，也是惡性腫瘤進(jìn)展中的常見染色質(zhì)改變。機制研究發(fā)現(xiàn)，作用于H3K9me2位點的組蛋白去甲基酶PHF2是AMPK的下游磷酸化新底物。

AMPK通過磷酸化PHF2-S655位點介導(dǎo)其發(fā)揮組蛋白去甲基化酶活，減少下游靶基因CDH1啟動子區(qū)域的H3K9me2富集，從而抑制EMT的發(fā)生。研究人員還發(fā)現(xiàn)，AMPK所介導(dǎo)的PHF2-S655磷酸化水平在臨床肺癌中降低，具有重要臨床意義。

該研究通過揭示AMPK抑制肺癌轉(zhuǎn)移在表觀遺傳領(lǐng)域的新底物和新機制，有助于拓寬AMPK的蛋白調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)二甲雙胍的臨床應(yīng)用，并發(fā)現(xiàn)PHF2-S655磷酸化可作為潛在的臨床肺癌預(yù)后標(biāo)志物，為肺癌轉(zhuǎn)移惡化提供新靶標(biāo)。