成功利用合成的基因振蕩器延緩細(xì)胞衰老

人類的壽命與我們細(xì)胞的衰老有關(guān)。三年前，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的一組研究人員破譯了衰老過程背后的基本機(jī)制（Science, 2020, doi:10.1126/science.aax9552）。在確定了細(xì)胞在衰老過程中遵循的兩個(gè)不同的方向后，他們通過遺傳手段操作這些過程來延長細(xì)胞的壽命。

在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員如今利用合成生物學(xué)進(jìn)行了擴(kuò)展，設(shè)計(jì)出一種解決方案，使細(xì)胞不會(huì)達(dá)到與衰老有關(guān)的正常退化水平。

細(xì)胞，包括酵母、植物、動(dòng)物和人類的細(xì)胞，都含有基因調(diào)控回路，負(fù)責(zé)許多生理功能，包括衰老。論文通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校合成生物學(xué)研究所聯(lián)合主任和生物科學(xué)學(xué)院分子生物學(xué)系教授Nan Hao說，“這些基因調(diào)控回路可以像我們的控制電器和汽車等設(shè)備的家庭電路一樣運(yùn)作?！?/span>

然而，這些作者發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)中央基因調(diào)控回路的控制下，細(xì)胞的衰老方式不一定相同。想象一下，一輛汽車要么隨著發(fā)動(dòng)機(jī)的老化，要么隨著變速器的磨損而老化，但是這兩者不會(huì)同時(shí)老化。他們?cè)O(shè)想了一個(gè)“智能衰老過程（smart aging process）”，通過從一種衰老機(jī)制到另一種衰老機(jī)制的循環(huán)惡化來延長細(xì)胞壽命。

在這項(xiàng)新的研究中，這些作者對(duì)控制細(xì)胞衰老的基因調(diào)控回路進(jìn)行了基因重構(gòu)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)負(fù)反饋回路來阻止衰老過程。這種重構(gòu)后的基因調(diào)控回路作為一種類似時(shí)鐘的稱為基因振蕩器（gene oscillator）的裝置運(yùn)作，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞在兩種有害的“衰老”狀態(tài)之間定期切換，避免長期處于其中的一種狀態(tài)，從而減緩細(xì)胞的退化。這些進(jìn)展導(dǎo)致了細(xì)胞壽命的大幅延長，從而創(chuàng)造了通過遺傳干預(yù)和化學(xué)干預(yù)延長生命的新紀(jì)錄。

正如電氣工程師經(jīng)常做的那樣，這些作者首先使用計(jì)算機(jī)模擬了這種核心衰老回路的運(yùn)作方式。這有助于他們?cè)跇?gòu)建或修改細(xì)胞中的這種回路之前設(shè)計(jì)和測試想法。與更傳統(tǒng)的遺傳策略相比，這種方法在節(jié)省時(shí)間和資源以確定有效的促進(jìn)長壽策略方面具有優(yōu)勢(shì)。

Hao說，“這是第一次使用計(jì)算指導(dǎo)的合成生物學(xué)和工程原則來合理地重新設(shè)計(jì)基因調(diào)控回路和重編程衰老過程，以有效地促進(jìn)長壽?！?/span>

幾年前，這些作者開始研究細(xì)胞衰老背后的機(jī)制，細(xì)胞衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物過程，是人類長壽和許多疾病的基礎(chǔ)。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在其整個(gè)生命周期中遵循一連串的分子變化，直到它們退化和死亡。但是，他們注意到，具有相同遺傳物質(zhì)的細(xì)胞在相同環(huán)境下可以沿著不同的衰老路線前進(jìn)。大約一半的細(xì)胞通過儲(chǔ)存遺傳信息的DNA的穩(wěn)定性逐漸下降而衰老。另一半細(xì)胞的衰老與線粒體的衰退有關(guān)，線粒體是細(xì)胞的能量生產(chǎn)單位。

這項(xiàng)新的合成生物學(xué)成就有可能重新配置延遲衰老的科學(xué)方法。與眾多強(qiáng)迫細(xì)胞進(jìn)入人工“年輕”狀態(tài)的化學(xué)和基因嘗試不同，這項(xiàng)新的研究提供了證據(jù)，表明通過積極防止細(xì)胞進(jìn)入預(yù)先注定的衰退和死亡的道路上，減緩衰老時(shí)鐘的跳動(dòng)是可能的，而且這種類似時(shí)鐘的基因振蕩器可能成為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的通用系統(tǒng)。

這些作者在這項(xiàng)新的研究中指出，“我們的研究結(jié)果在基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞壽命之間建立了一種聯(lián)系，這可能導(dǎo)致合理設(shè)計(jì)的減緩衰老的基因調(diào)控回路?！?/span>

在他們的研究中，這些作者研究了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）細(xì)胞作為人類細(xì)胞衰老的模型。他們開發(fā)并采用了微流控技術(shù)和延時(shí)顯微鏡來跟蹤細(xì)胞整個(gè)壽命中的衰老過程。

在這項(xiàng)新的研究中，與在正常情況下衰老的對(duì)照細(xì)胞相比，在這種合成的基因振蕩器的指導(dǎo)下，這些經(jīng)過合成重構(gòu)后衰老的酵母細(xì)胞的壽命增加了82%。他們指出，這些研究結(jié)果揭示了“我們用遺傳擾動(dòng)觀察到的酵母細(xì)胞的明顯的壽命延長”。

Hao說，“我們的在這種基因振蕩器指導(dǎo)下的酵母細(xì)胞比以前通過無偏見的基因篩選確定的長壽的菌株活得更長?！?/span>

這些作者寫道，“我們的研究代表了一個(gè)概念驗(yàn)證的例子，證明了合成生物學(xué)在重編程細(xì)胞衰老過程中的成功應(yīng)用，并可能為設(shè)計(jì)合成基因調(diào)控回路以有效促進(jìn)更復(fù)雜有機(jī)體的長壽奠定基礎(chǔ)?！?/span>

該團(tuán)隊(duì)目前正在將他們的研究擴(kuò)展到不同的包括干細(xì)胞和神經(jīng)元在內(nèi)的人類細(xì)胞類型的衰老。