?剖析ICI治療前后腫瘤免疫微環(huán)境的變化

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療可以誘導(dǎo)錯(cuò)配修復(fù)缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(d-MMR/MSI-H)結(jié)直腸癌(CRC)的完全緩解。然而，免疫治療實(shí)現(xiàn)病理完全反應(yīng)(pCR)的潛在機(jī)制尚未完全了解。2023年5月11日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell在線發(fā)表了題為“Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer”的研究論文，該研究利用單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)研究了19例接受新輔助PD-1阻斷治療的d-MMR/MSI-H CRC患者的免疫和基質(zhì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)。該研究發(fā)現(xiàn)在pCR腫瘤中，治療后CD8+組織駐留記憶T細(xì)胞、CD4+ Tregs、促炎IL-1b+ Mono和CCL2+成纖維細(xì)胞的比例一致下降，而CD8+ Tem、CD4+ Th、CD20+ B和HLA-DRA+內(nèi)皮細(xì)胞的比例增加。該研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的促炎特征通過調(diào)節(jié)CD8+ T細(xì)胞和其他反應(yīng)相關(guān)的免疫細(xì)胞群介導(dǎo)殘留腫瘤的持續(xù)存在。該研究為研究ICI成功治療的機(jī)制和提高治療效果的潛在靶點(diǎn)提供了寶貴的資源和生物學(xué)見解

錯(cuò)配修復(fù)缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(d-MMR/MSI-H)代表了一種獨(dú)特的生物標(biāo)志物定義的癌癥群體，約占所有結(jié)直腸癌(crc)的15%。在所有CRC中，d-MMR/MSI-H CRC比錯(cuò)配修復(fù)熟練和微衛(wèi)星穩(wěn)定(pMMR/MSS)腫瘤具有更高的腫瘤新抗原負(fù)荷和更密集的免疫細(xì)胞浸潤，表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療有益。靶向PD-1/PD-L1途徑的ICI治療對(duì)于轉(zhuǎn)移性d-MMR/MSI-H CRC患者的一線治療和非轉(zhuǎn)移性d-MMR/MSI-H CRC患者的新輔助治療非常有效。然而，由于高達(dá)50%的轉(zhuǎn)移性d-MMR/MSI-H CRC患者對(duì)免疫治療具有耐藥性，因此需要解決與ICI治療相關(guān)的挑戰(zhàn)，以提高當(dāng)前治療方案的療效。ICI治療完全緩解的潛在機(jī)制尚未完全了解，這阻礙了目前d-MMR/MSI-H CRC治療效果和方案的改善。來自大量RNA測(cè)序(RNA-seq)和多重免疫熒光的基因表達(dá)特征的新證據(jù)表明，ICIs的療效在很大程度上取決于腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)。據(jù)報(bào)道，d-MMR/MSI-H CRC對(duì)PD-1阻斷的反應(yīng)與腫瘤突變負(fù)荷無關(guān)，而與高克隆擴(kuò)增的T細(xì)胞有關(guān)。

在NICHE研究中，d-MMR結(jié)直腸腫瘤在ICI治療后CD3+ 和CD8+ T細(xì)胞浸潤以及干擾素(IFN)-γ評(píng)分增加。然而，這些研究主要依賴于大量測(cè)量腫瘤的分析技術(shù)，這限制了它們捕捉細(xì)胞異質(zhì)性和全面探索免疫成分或細(xì)胞相互作用變化的能力。單細(xì)胞RNA-seq (scRNA-seq)的新進(jìn)展為在細(xì)胞分辨率上探索ICI治療反應(yīng)中的細(xì)胞類型特異性模式和相互作用提供了途徑。發(fā)表了免疫治療后實(shí)體腫瘤(如乳腺癌、黑色素瘤)中TIME的單細(xì)胞分析，但尚不清楚如何將這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于CRC免疫治療的研究。特別是，免疫治療前后的單細(xì)胞分析尚未見報(bào)道。該研究對(duì)PD-1阻斷劑(托利帕單抗)或托利帕單抗聯(lián)合COX-2抑制劑(塞來昔布)治療的d-MMR/MSI-H CRC患者的腫瘤細(xì)胞群進(jìn)行了深入的細(xì)胞和分子分析。該研究旨在揭示腫瘤殘余患者對(duì)ICI治療的耐藥性和敏感性的基礎(chǔ)，并提示ICI治療的潛在治療靶點(diǎn)。該研究比較了實(shí)現(xiàn)病理完全緩解(pCR)的患者暴露于ICI前后的細(xì)胞類型分布和功能變化，以闡明與ICI治療成功相關(guān)的機(jī)制(?ICI vs +ICI/pCR)。該研究還分析了pCR和非pCR反應(yīng)在治療動(dòng)力學(xué)上的差異，以探討免疫治療耐藥的機(jī)制。