轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病 （ATTR-CM） 是一種影響心臟的淀粉樣病變，這是一種進(jìn)行性疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白解離成單體并錯(cuò)誤折疊為淀粉樣物質(zhì)后沉積在心肌間質(zhì)所致，進(jìn)而引起進(jìn)行性心力衰竭，有一半的患者在確診后四年內(nèi)死亡。這種疾病也被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的。
然而，一項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的報(bào)告顯示， 三名年齡分別為68歲、76歲和82歲的男性被診斷患有ATTR-CM后竟然自行康復(fù)了 ，他們的癥狀消失了，包括心血管磁共振（CMR）掃描在內(nèi)的檢測也顯示，他們心臟中淀粉樣蛋白的積聚已經(jīng)清除。 這項(xiàng)報(bào)告以：Antibody-Associated Reversal of ATTR Amyloidosis–Related Cardiomyopathy 為題，于2023年6月8日發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），作者主要來自倫敦大學(xué)學(xué)院。 這項(xiàng)研究不僅代表了對心臟淀粉樣變性的理解的重大突破，也為更有效的治療方案開辟了新的可能性。
該研究的第一作者 Marianna Fontana 教授表示， 這是第一次見到ATTR-CM患者的心臟竟然可以重返健康，這也為開發(fā)新的治療方法帶來了可能。 研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，這三名患者對淀粉樣蛋白產(chǎn)生了特異性免疫反應(yīng)，而在其他病情進(jìn)展正常的患者中未發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白靶向抗體。 通訊作者 Julian Gillmore 教授表示， 這些抗體是否導(dǎo)致了患者的康復(fù)還沒有得到證明。然而，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明這是極有可能的，而且這種抗體有可能在實(shí)驗(yàn)室中被重新創(chuàng)造并用作一種治療方法，目前研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步調(diào)查中。
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 （ATTR）是由一種叫做轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）的血液蛋白的淀粉樣沉積所引起的，他可以說遺傳性的也可以是非遺傳性的。如果這些蛋白沉積在了心臟，就會(huì)引起轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）。 對于這類疾病，目前的治療旨在緩解心力衰竭的癥狀，但還不能解決淀粉樣蛋白沉積的問題，目前已有一些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，例如通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，降低血液中的TTR蛋白水平，從而減緩淀粉樣蛋白的形成。 由于ATTR-CM在早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致誤診率高。也就是說，該疾病的實(shí)際發(fā)病率要比我們認(rèn)為的更高。
之前，診斷該疾病需要從心臟取出組織進(jìn)行活檢，而現(xiàn)在，隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，我們可以更精確地監(jiān)測疾病情況、監(jiān)測淀粉樣蛋白對心臟的負(fù)擔(dān)，從而跟蹤疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)疾病逆轉(zhuǎn)的病例。 這項(xiàng)研究始于研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一名68歲的ATTR-CM患者報(bào)告自己的癥狀有所改善，這粗事了研究團(tuán)隊(duì)查閱了1663名ATTR-CM的患者的紀(jì)錄，結(jié)果從中又發(fā)現(xiàn)了兩名疾病逆轉(zhuǎn)的ATTR-CM病例。 這三名男性患者的疾病逆轉(zhuǎn)和康復(fù)經(jīng)過了血液檢測、幾種成像技術(shù)檢測，其中一名患者還接受了運(yùn)動(dòng)能力評(píng)估。檢測結(jié)果顯示，他們的心臟結(jié)構(gòu)和功能已經(jīng)恢復(fù)到了接近正常的狀態(tài)，心臟中的淀粉樣蛋白也幾乎被完全清除了。 其中一名康復(fù)患者接受了心肌活檢，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其淀粉樣蛋白沉積物周圍有非典型炎癥反應(yīng)（包括巨噬細(xì)胞），提示發(fā)生了免疫反應(yīng)。
而在其他286例病情正常進(jìn)展的患者活檢中未發(fā)現(xiàn)此類炎癥反應(yīng)。 進(jìn)一步調(diào)查后，研究團(tuán)隊(duì)在這3名患者身上發(fā)現(xiàn)了抗體，這些抗體可以特異性地與小鼠和人體組織中的ATTR淀粉樣蛋白沉積物結(jié)合，也能與合成的ATTR淀粉樣蛋白結(jié)合。而在該隊(duì)列中具有典型臨床病程的其他350例患者中未發(fā)現(xiàn)此類抗體。 如果這些抗體可以被利用，就可以與目前正在試驗(yàn)的抑制TTR蛋白產(chǎn)生的療法相結(jié)合，幫助患者清除體內(nèi)的致病性淀粉樣蛋白，防止其進(jìn)一步沉積。
目前，治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）有希望的是由諾獎(jiǎng)得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）創(chuàng)立的基因編輯治療公司 Intellia 開發(fā)的CRISPR-Cas9基因編輯療法——NTLA-2001。 2021年6月，Julian Gillmore 教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表論文，報(bào)道了NTLA-2001治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的效果，這也是 世界公布的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果。 該療法通過直接注射脂質(zhì)納米顆粒 （LNP） 遞送載體，攜帶靶向致病基因TTR基因的sgRNA和優(yōu)化的spCas9蛋白的mRNA序列，對肝臟細(xì)胞進(jìn)行高效基因編輯。治療后，患者的血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）水平持續(xù)保持下降。
