揭示肝母細胞分化的表觀遺傳調(diào)控機制

細胞命運決定受到一系列遺傳和表觀遺傳級聯(lián)調(diào)控，包括基因轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)可及性和組蛋白修飾等。雖然多組學(xué)分析已用于定義發(fā)育過程中細胞身份，但由于缺乏簡單有效的系統(tǒng)，利用多組學(xué)方法揭示體內(nèi)細胞分化發(fā)育路徑的精確性及不同方法之間的相互關(guān)系并沒有被有效研究。肝臟是重要的代謝器官，其主要的細胞類型肝實質(zhì)細胞和膽管細胞在發(fā)育過程中起源于雙潛能肝母細胞。

徐成冉課題組前期工作提出了肝母細胞分化的“默認-調(diào)控”新模型，即肝母細胞向肝實質(zhì)細胞的發(fā)育是細胞命運默認的過程，而向膽管細胞分化是受到高度調(diào)控的。利用這一簡潔且易操作的肝臟細胞體內(nèi)分化系統(tǒng)，課題組探究了不同表觀遺傳修飾與細胞分化和發(fā)育路徑的關(guān)聯(lián)以及調(diào)控機制。 課題組選取了小鼠肝母細胞向肝實質(zhì)細胞和膽管細胞發(fā)育的一系列時間點，利用RNA-seq、ATAC-seq和組蛋白修飾相關(guān)的ChIP-seq等多組學(xué)技術(shù)，分析了不同發(fā)育時期肝系細胞的動態(tài)表觀遺傳特征。結(jié)果顯示轉(zhuǎn)錄組、染色質(zhì)可及性及啟動子相關(guān)組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3的動態(tài)變化能夠有效地描繪出肝母細胞分化的“默認-調(diào)控”路徑，而增強子相關(guān)組蛋白修飾H3K4me1和H3K27ac無法有效地描繪此路徑。遺傳學(xué)研究證明了啟動子相關(guān)H3K27me3修飾酶Ezh2和Jmjd3在肝母細胞向膽管細胞分化中發(fā)揮相反的調(diào)控作用，而對肝母細胞向肝實質(zhì)細胞分化無影響；而活性增強子相關(guān)的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300調(diào)控肝母細胞分化后肝實質(zhì)細胞和膽管細胞的成熟。因此，啟動子和增強子相關(guān)的表觀遺傳調(diào)控在肝母細胞發(fā)育中分工合作，分別調(diào)控細胞的分化過程和成熟過程。

這項研究不僅為利用多組學(xué)解析細胞命運轉(zhuǎn)變和發(fā)育建立了范式，也為體外優(yōu)化肝臟細胞定向分化提供了重要的發(fā)育生物學(xué)信息。