經(jīng)治EGFR突變非小細胞肺癌患者新型系統(tǒng)療法

EGFR-TKI是攜帶EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準一線治療選擇。然而，治療一段時間后，耐藥性不可避免地發(fā)生。鉑類化療是接受EGFR-TKI治療期間出現(xiàn)疾病進展患者的標準治療方法，但其療效有限。經(jīng)大量治療的EGFR突變NSCLC患者的管理亟需新的治療方案。近日，廣東省肺癌研究所的吳一龍教授團隊在Ther Adv Med Oncol期刊上發(fā)表了一篇關于經(jīng)TKI治療的EGFR突變NSCLC患者的新型系統(tǒng)療法的綜述。

EGFR依賴性耐藥機制患者的治療策略

雖然第三代EGFR-TKI（包括奧希替尼、拉澤替尼、阿美替尼和伏美替尼）在有或無T790M突變（常見于接受第一代或第二代EGFR-TKI治療后疾病進展的患者）的激活性EGFR突變患者中顯示出了較好的療效，但這些患者在疾病進展后可選擇的治療方案很少。常見的獲得性靶內(nèi)EGFR-TKI耐藥突變是EGFR C797S，約占接受奧希替尼二線治療的患者的15%和接受奧希替尼一線治療的患者的7%。無論是否使用EGFR-TKI治療，EGFR C797S的激活可導致下游絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的持續(xù)激活，目前尚無批準的靶向治療藥物。既往研究表明，對于同時攜帶EGFR T790M和反式C797S突變的患者，再次使用第一代EGFR-TKI聯(lián)合第三代EGFR-TKI僅有短暫的臨床改善，中位PFS為1.5~3.0個月。幾種旨在克服EGFR C797S耐藥的第四代EGFR-TKI對這些患者顯示出令人鼓舞的療效。

BLU-945：BLU-945是一種選擇性第四代EGFR-TKI，旨在靶向常見的激活性和靶內(nèi)耐藥突變，如EGFR C797S和T790M。

盡管存在EGFR T790M和C797S突變，但BLU-945仍可抑制EGFR信號激活。臨床前數(shù)據(jù)表明，BLU-945對C797S和T790M突變的選擇性比野生型基因高450倍以上。在奧希替尼耐藥細胞系來源的腫瘤異種移植瘤和患者來源的異種移植瘤模型中，BLU-945單藥治療或與奧希替尼聯(lián)合治療均顯示出抗腫瘤活性?；?/span>BLU-945的藥理學活性，一項正在進行的I/II期人體研究（SYMPHONY，NCT04862780）旨在評估BLU-945作為單一療法或與奧希替尼聯(lián)合治療奧希替尼耐藥的EGFR突變NSCLC患者的耐受性和抗腫瘤活性。截至2022年1月7日，該試驗納入了33例患者，其中大多數(shù)既往接受過三線以上治療。初步分析顯示BLU-945總體耐受性良好，無4級或5級不良事件（AEs）報告。1例患者出現(xiàn)3級轉氨酶升高，停藥后緩解。接受BLU-945治療患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）減少。BLU-945劑量的增加與更大的腫瘤縮小相關。這些初步結果表明，在接受過大量治療的EGFR突變NSCLC患者中，BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療具有安全、有前景的抗腫瘤活性。更大樣本的進一步研究正在進行中。

BLU-701：BLU-701是另一種腦穿透性、可逆的下一代EGFR-TKI，旨在克服奧希替尼耐藥的EGFR C797S突變。無論是否存在EGFR C797S耐藥突變，BLU-701都能強烈抑制EGFR 19del和L858R突變。

在一項臨床前研究中，BLU-701顯示出對EGFR自磷酸化的持久抑制和腫瘤減小作用。HARMONY試驗（NCT05153408）是一項正在進行的I/II期人體研究，旨在既往接受過治療的EGFR突變NSCLC患者中，評估BLU-701單藥治療或與奧希替尼或化療聯(lián)用的安全性和抗腫瘤活性。目前，這項研究正在招募接受一線或多線EGFR-TKIs治療的轉移性EGFR突變NSCLC患者。接受I期劑量遞增的患者將被分配到三個不同的治療組：1A部分（BLU-701單藥治療）、1B部分（BLU-701+奧希替尼）和1C部分（BLU-701+卡鉑和培美曲塞）。在II期單藥治療期間，攜帶獲得性EGFR C797S耐藥突變的患者將接受BLU-701單藥治療。

另一項研究旨在評估BLU-945和BLU-701在EGFR L858R/C797S驅動的Ba/F3細胞系來源的腫瘤異種移植皮下腫瘤模型中的抗腫瘤活性。給予BLU-945或BLU-701單藥治療使腫瘤明顯消退。此外，聯(lián)合使用BLU-945和BLU-701可產(chǎn)生更強的抗腫瘤活性和腫瘤消退，因為這些藥物可能覆蓋更廣泛的靶內(nèi)耐藥機制突變譜。

BBT-176：BBT-176可以特異性和非共價地抑制三重EGFR突變殘基（外顯子19del或L858R/T790M/C797S）。

臨床前數(shù)據(jù)顯示BBT-176在Ba/F3工程細胞和患者來源的異種移植的EGFR三重突變模型中具有良好的抗腫瘤效果。一項I期研究（NCT04820023）旨在評估BBT-176在既往接受過至少一線EGFR-TKI治療的EGFR突變患者中的耐受性和抗腫瘤活性。中期結果表明，在納入的18例患者中，5例攜帶三重EGFR突變基因（外顯子19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。毒性耐受性良好，未發(fā)生停止治療或劑量限制性毒性。2例攜帶三重EGFR突變（外顯子19del/T790M/C797S）的患者腫瘤縮小，其中一例患者顯示腫瘤消退高達30.3%?？傮w而言，本研究的中期結果表明BBT-176具有初步的抗腫瘤活性，且毒性可接受。目前正在進一步探索推的II期劑量。

第四代EGFR-TKIs未解決的臨床問題和前景：

與第三代EGFR-TKIs一樣，靶向EGFR C797S耐藥突變的新型藥物可使患者獲益。理想的第四代EGFR-TKIs不僅應靶向EGFR C797S突變，還應改善EGFR L858R突變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移患者的預后。然而，目前關于第四代EGFR-TKIs的數(shù)據(jù)有限。此外，除了EGFR C797S是耐藥機制外，野生型EGFR基因擴增也被描述為第三代EGFR-TKIs治療失敗后的耐藥機制。然而，關于EGFR擴增患者的數(shù)據(jù)報道很少。該人群迫切需要有效的治療。

EGFR非依賴性耐藥機制患者的治療策略

EGFR非依賴性耐藥（也稱為脫靶耐藥）是EGFR-TKI治療期間腫瘤進展后的另一個主要機制。EGFR非依賴性耐藥涉及多種突變，包括MET擴增、EGFR擴增和HER2擴增。一般來說，具有脫靶耐藥性的患者會接受 EGFR-TKI 聯(lián)合其他靶向耐藥性突變以抑制腫瘤生長的特定藥物。

MET擴增患者的治療策略：

在接受第一代或第二代EGFR-TKIs治療的患者中，5-15%的患者出現(xiàn)獲得性MET擴增耐藥，在接受第三代EGFR-TKIs治療的患者中，約20%的患者出現(xiàn)獲得性MET擴增耐藥。一項研究表明，EGFR突變NSCLC在第三代EGFR-TKI治療期間發(fā)生進展，耐藥機制為獲得性MET擴增，EGFR-TKIs和MET-TKIs聯(lián)合治療有效。幾種小分子MET- TKIs（包括卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼）被設計用于在EGFR-TKI耐藥的情況下靶向MET擴增，這些藥物均顯示出有前景的結果

總體而言，MET抑制劑（包括卡馬替尼、特泊替尼和賽沃替尼）與EGFR-TKIs聯(lián)合治療對EGFR-TKIs耐藥且攜帶MET變異的患者顯示出令人鼓舞的療效，尤其是對高水平MET調(diào)節(jié)異常的患者。

攜帶其他旁路介導的耐藥機制患者的治療策略：

其他旁路介導的耐藥機制雖然罕見，但也會在EGFR-TKIs治療EGFR突變肺癌期間導致疾病進展。這些機制包括HER2擴增、KRAS擴增、CCND1擴增和BRAF突變。在一項研究中，在接受第三代EGFR-TKIs治療后發(fā)生疾病進展的患者中，2-7%檢測到HER2擴增。獲得性HER2擴增可通過持續(xù)激活下游通路（如MAPK和PI3K通路）導致EGFR-TKI耐藥。對于有原發(fā)性HER2變異（包括NSCLC中的HER2擴增和HER2突變）的患者，一些ADC藥物顯示出很有前景的療效，包括恩美曲妥珠單抗（TDM1）和德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）。與攜帶MET擴增的EGFR突變NSCLC患者一樣，奧希替尼聯(lián)合恩美曲妥珠單抗在HER2擴增介導耐藥的EGFR突變NSCLC患者中顯示出很有前景的療效。此外，一份病例報告表明，即使攜帶HER2錯義突變的患者對吉非替尼產(chǎn)生耐藥，EGFR-TKI聯(lián)合吡咯替尼（一種選擇性HER2-TKI）也可達到持久緩解。這些結果支持在HER2驅動的EGFR-TKI耐藥情況下使用這種新型藥物進行進一步研究。

在1-3%接受EGFR-TKI治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者中發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E突變，也是一種耐藥機制。臨床前和回顧性證據(jù)支持將EGFR-TKI與BRAF V600E特異性抑制劑聯(lián)用，以阻斷旁路信號通路。然而，目前發(fā)布的前瞻性臨床試驗數(shù)據(jù)很少。

正在進行的II期ORCHARD試驗是一項基于篩選生物標志物的研究，納入了攜帶EGFR突變，并且在奧希替尼一線治療期間發(fā)生疾病進展的晚期NSCLC患者。在該研究中，根據(jù)識別的奧希替尼一線耐藥機制給予各種聯(lián)合用藥，包括EGFR C797S突變、MET變異、EGFR擴增、ALK重排、RET融合和未知的耐藥機制。本試驗的主要目的是解決既往接受過多種治療的患者所面臨的挑戰(zhàn)。

耐藥機制未知患者的新型藥物

在服用第三代奧希替尼期間發(fā)生疾病進展的患者中，約有30~50%沒有可識別的耐藥機制。以生物標志物指導治療的策略在這些患者中不可行，建議采用鉑類雙藥化療聯(lián)合抗血管生成藥物。此外，新型的治療方法已對這些患者顯示出初步療效，這些方法包括ADC、雙特異性抗體埃萬妥單抗和免疫檢查點抑制劑（ICIs）。

德帕瑞妥單抗（Patritumab deruxtecan，HER3-DXd，U3-1402）：德帕瑞妥單抗是一種新型靶向HER3的ADC，由通過基于四肽的可裂解接頭將HER3抗體連接到拓撲異構酶I抑制劑負荷上組成。

83%的NSCLC有HER3表達，一項I期研究（NCT03260491）表明，在接受過EGFR-TKI治療的患者中，德帕瑞妥單抗安全有效。數(shù)據(jù)顯示了有前景的結果，ORR為39%（95%CI，26.0~52.4%），疾病控制率（DCR）為72%（95%CI，59~83%），中位PFS為8.2個月（95%CI，4.4~8.3）。德帕瑞妥單抗在有CNS轉移的患者中顯示出強效CNS活性，ORR為32%，DCR為80%，與其在無CNS疾病患者中的療效相似。此外，在攜帶多種基因耐藥變異的患者中，德帕瑞妥單抗顯示出有前景的臨床療效和可控的安全性。由于在試驗中獲得了令人驚訝的結果，在2021年圣地亞哥世界ADC會議上，德帕瑞妥單抗被評為世界ADC獎“具前景的臨床候選藥物”。這再次證明了DXd-ADC技術是一項全球性突破。此外，目前HETHENA-Lung01和HERTHENA-Lung02試驗正對二線或三線德帕瑞妥單抗治療進行全面研究。HER3作為生物標志物需要進一步探索。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd，DS-1062)：滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（TROP2）是一種跨膜糖蛋白，在NSCLC和其他實體腫瘤中高表達。

TROP2過表達可導致生存率低。Datopotamab deruxtecan是一種靶向TROP2的ADC，由靶向TROP2的單克隆抗體、新型拓撲異構酶1抑制劑和基于四肽的接頭組成。臨床前研究表明，在TROP2陽性腫瘤小鼠中，Datopotamab deruxtecan具有良好的抗腫瘤活性。一項關于Datopotamab deruxtecan的I期研究（NCT03401385）表明，在既往接受過大量標準治療的NSCLC患者中，ORR為26%，