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巨噬細胞外囊泡修飾納米制劑用于調(diào)控腸道免疫穩(wěn)態(tài)的機制

文章來源:健康界發(fā)布日期:2023-10-19瀏覽次數(shù):70

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,以下簡稱UC)是一種慢性炎癥性腸病,常表現(xiàn)為結(jié)直腸炎癥并發(fā)淺表糜爛性潰瘍,易復(fù)發(fā),以血性腹瀉、腹部絞痛和發(fā)熱為特征。目前的藥物治療復(fù)發(fā)率高且不良反應(yīng)多,治療效果不甚滿意。在生物醫(yī)學領(lǐng)域,納米材料可以克服天然抗氧化劑的半衰期短、多次給藥會增加副作用、吸收率和生物利用率低等缺點。其中,貴金屬納米粒子因其高穩(wěn)定性和可調(diào)催化特性而備受關(guān)注,鈀(Pd)具有類 SOD 和 CAT酶活性,可有效清除ROS。為了提高納米藥物的靶向性,基于細胞膜的納米療法已發(fā)展成為促進治療劑靶向遞送的有效方法,因為它將納米材料的功能多樣性與細胞膜的生物仿生受體和傳感器相結(jié)合。在確保佳生物相容性和靶向能力的前提下,巨噬細胞衍生的細胞外囊泡已成為巨噬細胞膜的可靠替代品,可用于開發(fā)靶向炎癥區(qū)域的生物仿生給藥系統(tǒng)。本研究針對UC的免疫微環(huán)境紊亂,利用巨噬細胞來源外囊泡修飾Pd的策略來解決了藥物靶向性低的問題,從而特異性改善小鼠潰瘍性結(jié)腸炎損傷。

UC的發(fā)生與腸上皮屏障缺陷、微生態(tài)失調(diào)和免疫反應(yīng)失調(diào)密切相關(guān)。巨噬細胞在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。糖酵解介導(dǎo)的M1巨噬細胞極化分泌促炎細胞因子,加重炎癥反應(yīng);而M2巨噬細胞分泌抗炎細胞因子,參與組織的炎癥和損傷修復(fù)。在 UC 的病理條件下, mTOR1 和 HIF-1α 是巨噬細胞葡萄糖代謝轉(zhuǎn)換的核心調(diào)節(jié)因子,可被過量ROS觸發(fā)。前期相關(guān)研究局限于關(guān)注Pd清除ROS的表現(xiàn),但對于Pd@M在此基礎(chǔ)上如何進一步調(diào)節(jié)UC相關(guān)的免疫和炎癥反應(yīng)仍知之甚少。

在這項研究中,周滟團隊揭示了Pd@M可能通過調(diào)節(jié)mTORC1-HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解通路抑制M1巨噬細胞極化,減少中性粒細胞的募集和浸潤,從而重塑腸道炎癥和免疫微環(huán)境。該團隊在細胞和動物層面上證明了Pd@M可以減少炎癥狀態(tài)下的ROS水平和細胞死亡,正向調(diào)控免疫細胞狀態(tài)和腸粘膜屏障功能。通過小動物MR等表征手段,Pd@M明顯緩解了潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的臨床癥狀和影像學征象。鑒于以上發(fā)現(xiàn),同時考慮到所用Pd結(jié)構(gòu)可以通過一步法合成并具有極好的穩(wěn)定性,Pd@M有望用于通過維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)來靶向治療小鼠結(jié)腸炎。