研究結果揭示了BC的一種以前未被認識到的抗腫瘤機制,并代表了一種增強癌癥免疫治療效果的替代性免疫檢查點阻斷(ICB)治療策略。
研究背景
免疫療法對于癌癥患者來說并不陌生。在過去的十年中,免疫療法已成為癌癥研究中熱門的領域之一,從根本上改變了許多醫(yī)生治療疾病的方式。它不僅給予了癌癥患者“治好”的希望,還開啟了癌癥治療的新時代。在癌癥發(fā)展過程中,腫瘤細胞可以利用免疫檢查點分子。腫瘤細胞通過過度表達免疫檢查點分子來逃避免疫監(jiān)視,導致免疫細胞誘導凋亡或失去免疫應答能力,從而減少免疫系統(tǒng)的攻擊。
程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)是一種I型整合膜糖蛋白,在不同類型的腫瘤中表達。在正常情況下,激活的抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞可以識別和產生對腫瘤細胞的直接殺傷反應。然而,過度表達PD-L1的腫瘤細胞具有特殊的生存能力。當PD-L1與程序性細胞死亡-1(PD-1)結合時,它可以導致進入腫瘤的CD8細胞毒性T細胞的減少、損傷腫瘤反應性溶解T細胞的反應、抑制調節(jié)性T細胞(Tregs)的功能、抑制免疫激活、逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,然后侵入鄰近組織。PD-L1不僅具有免疫抑制作用,還可以阻止腫瘤細胞凋亡。
阻斷PD-1/PD-L1軸被認為是癌癥免疫治療的一種吸引人的治療策略。然而,臨床上受益的患者不到10%,并且會經歷許多副作用。因此,需要新的策略來調節(jié)PD-1或PD-L1的表達,以實現(xiàn)免疫治療的療效。
研究進展
在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)了一種天然的海洋產物BC,BC通過減少PD-L1的豐度,增強T細胞對癌細胞的細胞毒性。BC通過激活腫瘤浸潤的T細胞免疫,在攜帶MC38腫瘤的小鼠中發(fā)揮抗腫瘤作用。機制研究表明,BC可以通過抑制DHHC3酶活性來阻止PD-L1的棕櫚?;?。隨后,PD-L1從細胞膜轉移到細胞質,并無法通過回收體內體返回細胞膜,從而引發(fā)PD-L1的溶酶體介導降解。BC與抗CTLA4的聯(lián)合應用有效增強了抗腫瘤T細胞免疫。
研究結果
綜上所述,研究結果揭示了BC的一種以前未被認識到的抗腫瘤機制,并代表了一種增強癌癥免疫治療效果的替代性免疫檢查點阻斷(ICB)治療策略。