肝細胞癌新靶向治療策略

研究揭示了YTHDF2在HCC預后和靶向治療中的潛在應用，靶向YTHDF2可能為HCC治療提供新的聯合治療策略。

研究背景

肝細胞癌（HCC）是全球第三大導致癌癥相關死亡的原因。HCC患者通常在晚期被診斷，無法進行治性手術。在過去的幾十年中，已經開發(fā)了包括酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成抗體和免疫檢查點抑制劑在內的系統(tǒng)治療方法，以延長HCC患者的生存時間。然而，HCC的預后仍然不盡如人意，并且闡明HCC形成和進展的分子機制以及開發(fā)新的有效治療靶點仍然具有挑戰(zhàn)性。

YTH N6-甲基腺苷RNA結合蛋白2（YTHDF2）是早發(fā)現的m6A閱讀器，它通過識別m6A修飾并通過其N末端101-200個氨基酸結合CCR4-NOT脫腺苷酸酶復合物來降解目標mRNA。YTHDF2還可以以HRSP12依賴的方式結合到m6A修飾的mRNA上，導致RNase P/MRP（核糖核酸內切酶）剪切。靶向YTHDF2可以作為一種抑制癌癥并增強抗腫瘤治療效果的策略。然而，YTHDF2在HCC治療中的價值尚未得到充分探索。

研究進展

在本研究中，研究人員發(fā)現YTHDF2通過三甲基化組蛋白H3賴氨酸4 (H3K4me3)和H3賴氨酸27乙?；?/span>(H3K27ac)修飾其啟動子區(qū)域異常增強表達，YTHDF2表達升高提示HCC患者預后不良。YTHDF2募集真核翻譯起始因子3亞單位B (eIF3b)，促進m6A修飾的ETS變體轉錄因子5 (ETV5) mRNA的翻譯，從而增強PD-L1介導的免疫逃逸和VEGFA介導的血管生成。在原位肝癌動物模型中，利用具有肝癌親和力的脂質體靶向YTHDF2成功地抑制了肝癌的生長和轉移。

研究結果

綜上所述，研究揭示了YTHDF2在HCC預后和靶向治療中的潛在應用，靶向YTHDF2可能為HCC治療提供新的聯合治療策略。