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較支持治療生存延長約6.9倍!新劍客NKT療法新臨床數(shù)據(jù)

文章來源:健康界發(fā)布日期:2024-04-01瀏覽次數(shù):31

近年來,腫瘤細(xì)胞免疫療法研究熱度高漲,基于不同效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞療法涌現(xiàn)。

其中,天然存在的一種T細(xì)胞亞群——自然殺傷性TNKT)細(xì)胞也受到了全球研究者的高度重視,一系列圍繞著NKT細(xì)胞的研究陸續(xù)開展。研究數(shù)據(jù)顯示,NKT細(xì)胞在實(shí)體瘤上展現(xiàn)出一定的抗腫瘤潛力。

NKT細(xì)胞是什么?4大機(jī)制提供抗腫瘤免疫

NKT細(xì)胞(natural killer T cell),是一群特殊的T細(xì)胞亞群,其細(xì)胞表面既有T細(xì)胞受體(TCR),又有NK細(xì)胞受體。NK(自然殺傷)細(xì)胞是一種先天性免疫細(xì)胞,CIK(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞)是一群異質(zhì)性混合T細(xì)胞,NKT是一種介于先天免疫和適應(yīng)性免疫的T細(xì)胞,因此和NK細(xì)胞是不一樣的

NKT細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞

NKT細(xì)胞主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位,含量少,約占外周血T細(xì)胞的0.1%NKT細(xì)胞具有獨(dú)特的表型和功能,它可以大量產(chǎn)生細(xì)胞因子,可以發(fā)揮與NK細(xì)胞相似的細(xì)胞毒性作用。NKT細(xì)胞表達(dá)的是“半恒定的”TCRαβ肽鏈,意思是指TCRα鏈相對恒定,而TCRβ鏈具有多樣性,因此稱“NKT細(xì)胞”。 

一般而言,T細(xì)胞識別MHC I 類和 II 類分子呈遞的肽,是因?yàn)樗鼈兙哂卸喾NT 細(xì)胞受體。與這些T細(xì)胞不同,NKT細(xì)胞可以識別由CD1d分子呈遞的疏水分子,如糖脂。根據(jù)TCR類型和發(fā)育是否依賴CD1d分子,NKT細(xì)胞分為三個(gè)亞型:INKT細(xì)胞、Ⅱ型NKT細(xì)胞和Ⅲ型NKT細(xì)胞。

NKT細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。研究表明,癌癥患者中通常表現(xiàn)為iNKT細(xì)胞數(shù)量減少或iNKT細(xì)胞功能受損。相反,在慢性淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌和胰腺腺癌中,iNKT細(xì)胞浸潤腫瘤具有良好的預(yù)后。

活化的iNKT細(xì)胞可通過4種機(jī)制提供抗腫瘤免疫:

腫瘤微環(huán)境中iNKT細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

1、直接腫瘤裂解

iNKT細(xì)胞可以直接或間接靶向腫瘤細(xì)胞。iNKT細(xì)胞有能力通過穿孔素、顆粒酶BTNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)途徑介導(dǎo)針對CD1d陽性腫瘤細(xì)胞的直接細(xì)胞溶解活性。

2、募集和激活細(xì)胞毒性先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞

iNKT細(xì)胞激活后,可分泌大量促炎細(xì)胞因子,包括IL-2、IL-4、IL-17、IFN-γ和TNF,這些細(xì)胞因子影響廣泛的免疫細(xì)胞,包括DC(樹突狀細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞以及TB細(xì)胞。此外,活化的iNKT細(xì)胞可以通過CD40/CD40LCD1d/TCR相互作用積極招募和誘導(dǎo)DC成熟。

3、抑制腫瘤微環(huán)境中的抑制性細(xì)胞

TAM是在TME(腫瘤微環(huán)境)中高頻出現(xiàn)的免疫抑制性免疫細(xì)胞。TAM會促進(jìn)腫瘤惡化和抑制NK、iNKTT細(xì)胞反應(yīng)。iNKT細(xì)胞可以通過CD1d依賴機(jī)制共定位和裂解TAM,減少TAM介導(dǎo)的免疫抑制。

4、促進(jìn)腫瘤靶向免疫記憶

免疫記憶的產(chǎn)生對于持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)至關(guān)重要。腫瘤抗原或交叉反應(yīng)的外源抗原的激活可誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增和分化,以獲得適當(dāng)?shù)男?yīng)器功能來靶向癌細(xì)胞。

由于強(qiáng)大而廣泛的抗腫瘤活性,良好的安全性和異體使用的潛力,NKT細(xì)胞是各種癌癥免疫治療方法中備受關(guān)注的候選者。但是,NKT血液中含量少,表面標(biāo)志物中有NK細(xì)胞受體,和γδT一樣沒有MHC限制,具有細(xì)胞毒性。

NKT細(xì)胞療法治療肺癌,生存期比佳支持治療延長約6.9

針對非小細(xì)胞肺癌的I期和I/II期臨床試驗(yàn)顯示,α-GalCer負(fù)載APC治療耐受性良好,僅導(dǎo)致I級和II級不良事件。

在針對進(jìn)展期與復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者的iNKT療法的臨床I-II期研究中,治療群整體的存活期中位數(shù)相較于佳支持治療延長約4倍。

17位患者的中位生存期約為18.6個(gè)月,其中7IFN-γ(干擾素γ)患者的中位生存期為9.7個(gè)月,產(chǎn)生IFN-γ的10位患者有更長的中位生存期,即31.9個(gè)月,因此相較于佳支持治療延長約6.9。

患者存活期分析

未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。另外,在注射αGalCer脈沖的IL-2GM-CSF的培養(yǎng)的外周血單核細(xì)胞之后,10個(gè)(58.8%)患者外周血中產(chǎn)生干擾素-γ的細(xì)胞數(shù)量增加了。但是,5個(gè)患者的疾病保持疾病穩(wěn)定,剩下的12位患者評估為疾病進(jìn)展。

iNKT細(xì)胞治療對晚期黑色素瘤,長存活超7

2017年,iNKT細(xì)胞治療對晚期黑色瘤I期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)表在Clin Cancer Res雜志上。從9名晚期黑色素瘤患者體內(nèi)成功分離并體外培養(yǎng)了iNKT細(xì)胞,隨后,研究人員將這些iNKT細(xì)胞再次輸注至患者體內(nèi),每個(gè)周期輸注的iNKT細(xì)胞數(shù)量為4217×10^6(中位數(shù)7.3×10^6)。所有患者都接受了3iNKT輸注,每次間隔2周。

他們隨即評估了體內(nèi)iNKT細(xì)胞的功能,研究人員認(rèn)為,治療后患者體內(nèi)iNKT細(xì)胞功能增強(qiáng),Th1細(xì)胞因子含量大幅度增加。研究人員首先評估了iNKT細(xì)胞療法的安全性,盡管一些患者在輸注后會發(fā)生低熱,但在整個(gè)療程中依然表現(xiàn)出良好的耐受性。

隨后他們對9名患者的病情進(jìn)展和生存期進(jìn)行了評估,在整個(gè)隨訪期間,3例患者死亡,3例患者在53個(gè)月、60個(gè)月和65個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展,3例患者接受進(jìn)一步治療,61個(gè)月、81個(gè)月和85個(gè)月時(shí)存活。

CAR-NKT治療難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤,1人持續(xù)緩解

同時(shí),靶向GD2CD19CAR-NKT細(xì)胞正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。根據(jù)2021年美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會年會上公布的首人體1期試驗(yàn)(NCT03294954)的數(shù)據(jù),共表達(dá)GD2-CAR 和白細(xì)胞介素(IL-15 的自然殺傷 T NKT)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是安全的。

該試驗(yàn)的研究者Andras Heczey醫(yī)學(xué)博士稱,在接受治療的11名患者中,有2名患者獲得了部分緩解,其中1名在接受第二劑CAR-NKT細(xì)胞輸注后現(xiàn)在處于完全緩解(CR)狀態(tài)。此外,4例患者病情穩(wěn)定,5例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

此項(xiàng)試驗(yàn)表明,這些CAR-NKT細(xì)胞治療是安全的,并且有證據(jù)表明這些細(xì)胞能體內(nèi)擴(kuò)增和定位到轉(zhuǎn)移部位,具有的抗腫瘤作用。

小結(jié)

目前,國外企業(yè)研發(fā)進(jìn)展較快,已注冊的NKT療法臨床試驗(yàn)主要集中在1/2期階段,包括胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、肝癌、頭頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等;而國內(nèi)方面,202311月,一項(xiàng)治療不可切除的原發(fā)性肝細(xì)胞癌NKT臨床治療產(chǎn)品”GKL-006注射液”IND申請獲得受理。

NKT細(xì)胞作為腫瘤免疫學(xué)中的新興領(lǐng)域,相較于NK、CAR-T、TILTCR-T等療法,其研究和應(yīng)用稍顯落后。但是,多項(xiàng)研究顯示,iNKT細(xì)胞治療作用時(shí)間更久,更能夠抑制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,未來有望成為實(shí)體瘤的重要治療方式。