揭示白血病化療的心臟毒性新機(jī)制

白血病是常見的兒童惡性腫瘤，隨著治療方案的優(yōu)化，白血病患兒的治率提高，白血病幸存患兒的群體基數(shù)也不斷擴(kuò)大。然而，由于化療導(dǎo)致的心臟損傷，白血病幸存患兒面臨著沉重的心血管疾病負(fù)擔(dān)。其中急性髓系白血?。ˋML）幸存患兒的心血管疾病負(fù)擔(dān)，主要表現(xiàn)為化療后的心臟損傷，嚴(yán)重降低了患兒的生存質(zhì)量。然而，臨床上缺乏白血病圍化療期的心肌保護(hù)藥物，導(dǎo)致患兒的心臟疾病負(fù)擔(dān)居高不下。

近日，國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心結(jié)合其心血管和血液腫瘤兩大優(yōu)勢學(xué)科，在國際心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal；IF=39.3）發(fā)表了題為“Rescue of cardiac dysfunction during chemotherapy in acute myeloid leukaemia by blocking IL-1α （通過阻斷IL-1α緩解急性髓系白血病患兒化療期間的心臟毒性）”的新研究成果，揭示了白血病化療的心臟毒性新機(jī)制。

研究人員首先利用AML患兒化療后的心肌活檢標(biāo)本進(jìn)行單細(xì)胞測序，發(fā)現(xiàn)化療后心肌細(xì)胞的“命運(yùn)”與其能量代謝紊亂密切相關(guān)。為了進(jìn)一步探究化療引起心臟損傷的機(jī)制，研究人員構(gòu)建了模擬臨床化療方案的AML小鼠誘導(dǎo)化療模型，發(fā)現(xiàn)AML荷瘤小鼠在接受柔紅霉素（DNR）化療后會出現(xiàn)心臟能量代謝異常和心臟功能下降，而無瘤小鼠在接受相同劑量的DNR化療后卻不會出現(xiàn)上述改變。研究人員進(jìn)一步通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)化療引起腫瘤細(xì)胞壞死釋放的IL-1α是導(dǎo)致心臟能量代謝紊亂和功能障礙的主要原因。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)化療后腫瘤壞死釋放IL-1α進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致心肌細(xì)胞NF-κB信號通路激活，進(jìn)而使得其下游能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子PGC-1α的表達(dá)下調(diào)，從而造成心肌細(xì)胞脂肪酸的氧化供能障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)不足和心臟功能異常。研究人員發(fā)現(xiàn)通過中和抗體阻斷IL-1α可減輕AML化療的心臟毒性且不影響化療的抗腫瘤效果。

本研究闡明了腫瘤、化療與心臟的相互作用關(guān)系，強(qiáng)調(diào)了腫瘤釋放的炎癥因子在化療導(dǎo)致的心臟損傷中發(fā)揮了重要作用，從全新的角度闡釋了蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性機(jī)制，對于預(yù)防和緩解兒童白血病化療期間蒽環(huán)類藥物的心臟毒性具有重要的臨床意義。