基于干擾素治療策略實現(xiàn)臨床治好

臨床治是目前慢乙肝患者的理想治療終點。已有研究表明，實現(xiàn)臨床治的患者進(jìn)展為肝硬化和肝癌的風(fēng)險降低。我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2022年版）明確指出：對于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治。越來越多的高質(zhì)量臨床研究證實，慢乙肝患者經(jīng)基于干擾素α治療的臨床治率提高，且其作用在停藥后仍能持久。

近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院陳恩強(qiáng)教授團(tuán)隊在Clinical Pharmacology & Therapeutics上發(fā)表了一篇綜述，重點闡述了基于干擾素α治療方案實現(xiàn)臨床治的優(yōu)化策略的新進(jìn)展，以及可能面臨的問題和挑戰(zhàn)，為追求更高的臨床治率提供了參考。

1. 基于PegIFNα的聯(lián)合治療可提高現(xiàn)有治療策略的抗病毒療效

OSST、NEW SWITCH、Anchor A、珠峰項目等研究證實，對于核苷（酸）類似物（NUC）經(jīng)治患者，通過序貫或聯(lián)合使用聚乙二醇干擾素α（PegIFNα）治療，可以提高臨床治率。對于部分優(yōu)勢患者（基線HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平較低、治療過程中HBsAg下降幅度較大）治療效果，臨床治率可達(dá)到22.2%~80.0％。

目前HBsAg水平較高患者（難治性患者）獲得臨床治仍是臨床治療的難點。張文宏教授團(tuán)隊開展的綠洲項目第48周隨訪結(jié)果顯示，超過 40% 基線 HBsAg 水平較高的患者接受 PegIFNα 治療 48 周后HBsAg 可下降到較低水平，而HBsAg較低的PegIFNα經(jīng)治患者選擇合適時機(jī)通過再一輪48周PegIFNα治療后有較高比例實現(xiàn)了臨床治。該研究為難治性患者提供了一種潛在的策略，即通過長期或間歇PegIFNα治療來實現(xiàn)臨床治。

PegIFNα聯(lián)合新藥治療是提高臨床治率的一個重要發(fā)展方向，REP 401研究結(jié)果表明，新藥REP 2139-Mg或REP 2165-Mg聯(lián)合富馬酸替諾福韋酯（TDF）和PegIFNα治療HBeAg陰性慢乙肝患者，治療結(jié)束時HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)到60%。治療結(jié)束后隨訪48周，32.5% (13/40) 患者維持病毒學(xué)控制，35% (14/40) 患者維持臨床治和HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

一項針對NUC經(jīng)治獲病毒學(xué)抑制、HBeAg陽性或陰性的慢乙肝患者的II 期隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，xalnesiran（RG6346，RO7445482）聯(lián)合 ruzotolimod（RG7854，RO7020531）或 PegIFNα 提高療效，其中與 PegIFNα 聯(lián)合治療效果更佳。停藥后，xalnesiran + ruzotolimod 組和 xalnesiran + PegIFNα 組中分別有67% (4/6)和78% (7/9) 的患者維持 HBsAg 清除，聯(lián)合PegIFNα組持久性更好。。

II期REEF-IT研究結(jié)果顯示，在初治、HBeAg陽性、多數(shù)處于免疫耐受期的慢乙肝患者中，JNJ-3989（siRNA）加用PegIFNα治療后HBsAg 清除率提高。這些潛在的新聯(lián)合療法可能有助于進(jìn)一步優(yōu)化和提高現(xiàn)有治療策略的抗病毒療效，提升慢乙肝患者的臨床治率。

2.篩選臨床治優(yōu)勢人群，監(jiān)測治療療效助力患者臨床治

年齡小，HBV基因型A或B，基線ALT水平高，低HBV DNA水平和低HBsAg水平患者是PegIFNα治療的人群。這些因素反映出患者可能有很高的免疫激活，接受PegIFNα治療可能更容易實現(xiàn)免疫控制。根據(jù)不同患者治療過程中生物學(xué)指標(biāo)的變化，預(yù)測抗病毒治療療效，并適時調(diào)整治療策略，有助于患者得到更大的臨床獲益。除了基線HBsAg水平、第12周和24周HBsAg水平及其較基線下降幅度、HBV DNA載量、抗-HBs水平、ALT水平等指標(biāo)外，目前也有研究表明，低 HBsAg 水平與血清 HBV RNA 和 HBcrAg 相結(jié)合可更有效地篩選出優(yōu)勢人群。中表面蛋白（HBsAg 的組成部分）的水平也可能有助于預(yù)測 HBsAg清除。一項研究表明，基線和12周時NKp46 bright NK細(xì)胞比例與慢乙肝患者48周HBsAg 清除率相關(guān)。另一項前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，基線 HBV DNA 載量較低、CD86 + pDC% 較高的患者在 PegIFNα 治療后更有可能獲得臨床治。對珠峰項目患者的外周血單核細(xì)胞中的B細(xì)胞亞群進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，在接受PegIFNα治療后，患者的B細(xì)胞亞群進(jìn)行了重組，并與HBsAg清除相關(guān)。此外，sCD163也被證明可作為 HBsAg 清除的預(yù)測因子。一項研究結(jié)果顯示，在HBeAg 陰性慢乙肝患者中，基線 HBsAg 水平結(jié)合單核細(xì)胞髓系來源抑制性細(xì)胞（mMDSCs）比例可以更有效地預(yù)測 HBsAg 清除。

1 干擾素治療獲益人群預(yù)測指標(biāo)和療效監(jiān)測指標(biāo)

肝霖君有話說：

自臨床治首提出以來，對于優(yōu)勢人群的治療已經(jīng)獲得了突破，并為后續(xù)探索積累了經(jīng)驗。如何提高現(xiàn)有抗病毒治療方案的療效，提高臨床治率，仍是臨床亟需解決的熱點和難點問題。對于難治性患者，PegIFNα延長治療或間歇治療可能是實現(xiàn)臨床治的潛在策略，也有部分新藥與PegIFNα聯(lián)合治療的方案顯示出較好的療效，但是否能獲得更高的臨床治率還有待進(jìn)一步探索。未來需要更多基礎(chǔ)科學(xué)、機(jī)制探索、免疫組學(xué)、多靶點藥物聯(lián)合治療、預(yù)測指標(biāo)等方面的研究，優(yōu)化治療策略，協(xié)助臨床醫(yī)生更好地進(jìn)行患者管理，在更廣泛的范圍內(nèi)實現(xiàn)慢乙肝的臨床治。