疾病進展減緩80%，亨廷頓病基因療法新突破

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳病，可導(dǎo)致大腦神經(jīng)細胞逐漸崩潰（變性）。亨廷頓病對患者的身體機能具有廣泛的影響，通常會導(dǎo)致運動、思維、認知和精神障礙。癥狀通常會在30或40多歲時首出現(xiàn)。在20歲之前患病則稱為青少年亨廷頓病，癥狀會有所不同，疾病的發(fā)展也會更快，一般在十年內(nèi)死亡。服用藥物可以幫助控制亨廷頓病的癥狀，但卻無法預(yù)防與之相關(guān)的身體、心理和行為退化。亨廷頓病作為罕見病，雖然發(fā)病率低，但由于我國人口基數(shù)大，亨廷頓病患者其實"并不罕見"，存在巨大的未滿足臨床需求。

2024年7月9日，uniQure N.V.（NASDAQ：QURE）宣布其在研基因療法AMT-130在治療亨廷頓病（HD）的I/II期臨床試驗中獲得積極中期結(jié)果，在24個月時，接受高劑量AMT-130治療的亨廷頓病患者的疾病進展減緩達80%，試驗包括29名美國和歐洲I/II期臨床試驗的患者。

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AMT-130中期結(jié)果亮眼

根據(jù)分析結(jié)果，在接受高劑量AMT-130的患者中，通過亨廷頓病混合統(tǒng)一評定量表（cUHDRS）評估的神經(jīng)功能測量顯示，患者24個月內(nèi)的疾病進展減慢，呈劑量依賴性，并且具有統(tǒng)計學(xué)意義。cUHDRS是亨廷頓病患者臨床進展敏感的測量方法。在24個月時，接受高劑量AMT-130的患者cUHDRS的平均變化為-0.2，而傾向評分加權(quán)外部對照的患者為-1.0，表示疾病進展減緩了80%（p=0.007）。

根據(jù)迄今為止觀察到的數(shù)據(jù)，AMT-130總體上耐受性良好，兩種劑量的安全性都在可控范圍內(nèi)。未報告新的與AMT-130相關(guān)的嚴重不良事件。

AMT-130是治療亨廷頓病一種極具創(chuàng)新性和前景的方法，它區(qū)別于其他療法的特點在于：靶向已知的疾病病理發(fā)作的深部腦結(jié)構(gòu)；能夠?qū)⑼蛔兒嗤㈩D蛋白沉默到較低的水平，其他研究未能達到此水平；靶向外顯子1亨廷頓片段的積累。

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亨廷頓病療法研發(fā)現(xiàn)狀

亨廷頓病目前尚無有效治療，藥物不能改變亨廷頓病的病程。不過，某些藥物有助于減輕癥狀：抗精神病藥物（如氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮和奧氮平）可以緩解抑郁癥狀并控制躁動，減少多巴胺的藥物（如丁苯那嗪、氘丁苯那嗪和抗高血壓藥物利血平）有助于抑制或消除異常運動。多種藥物配合使用可以在一定時間內(nèi)幫助患者適應(yīng)身體機能的退化。

基因治療這一創(chuàng)新型的思路能夠直接靶向致病因素，有著區(qū)別于傳統(tǒng)藥物療法的先進性。不少公司和機構(gòu)正是運用基因療法開發(fā)遺傳性疾病的新療法。拜耳的全資子公司Asklepios研發(fā)的產(chǎn)品BV-101就是一種AAV基因治療載體，可以直接遞送目的基因CYP46A1至患者的大腦。在解決患病神經(jīng)元的代謝功能障礙的同時，有助于突變的亨廷頓蛋白的清除，旨在恢復(fù)膽固醇代謝，減少突變亨廷頓蛋白并改善神經(jīng)元功能。本導(dǎo)基因開發(fā)的BD112是一款基于原創(chuàng)性VLP遞送技術(shù)的體內(nèi)基因編輯創(chuàng)新療法，可以實現(xiàn)高效、瞬時的CRISPR基因編輯遞送。

此外，小核酸藥物也是一個探索領(lǐng)域。Ionis和羅氏在2013年就以反義寡核苷酸（ASO）Tominersen展開合作，這款A(yù)SO候選藥物和AMT-130原理相似，可以減少所有形式的亨廷頓蛋白的產(chǎn)生，起到治療作用。但是后期，它因為安全性警告而終止了3期臨床研究，不過目前經(jīng)過重新考核和設(shè)計后已經(jīng)重新開啟研究。

從臨床試驗官網(wǎng)（clinicaltrials.gov）查詢到的數(shù)據(jù)來看，目前亨廷頓病的在研試驗有60余項。申辦方包括小分子藥物賽道的Neurocrine Biosciences、PTC Therapeutics，老藥新用的SOM Innovation Biotech SA，核酸藥的ExoRNA Bioscience，以及基因治療的AskBio、UniQure等。

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亨廷頓病療法面臨的挑戰(zhàn)

亨廷頓病療法市場競爭格局的特點在于，制藥公司、生物技術(shù)公司和研究機構(gòu)都在努力開發(fā)創(chuàng)新療法。在神經(jīng)學(xué)和遺傳性疾病方面擁有專業(yè)知識的成熟制藥公司發(fā)揮著主導(dǎo)作用。這些公司在研發(fā)方面投入了大量資金，將新型亨廷頓病療法推向市場。小型的生物技術(shù)公司往往專注于先進的研究和獨的技術(shù)平臺，它們的靈活性使亨廷頓病療法更有精性和創(chuàng)新性。競爭格局是動態(tài)的，基因研究、神經(jīng)科學(xué)和治療技術(shù)的進步不斷影響著市場。

現(xiàn)階段，亨廷頓病的疾病進展、個體特征、具體癥狀等方面差異性較大，精細化的病情管理復(fù)雜且困難，醫(yī)學(xué)上主要是對癥治療，患者的有效、可耐受、可治需求仍未被滿足，存在著用藥貴、購藥難、副作用等挑戰(zhàn)。罕見病藥物的價格常常難以負擔(dān)，仍是目前社會關(guān)注高、矛盾較為集中的問題。

結(jié)語

在未來，隨著全社會對罕見病的關(guān)注度不斷提升，一系列鼓勵罕見病新藥創(chuàng)新研發(fā)、加速審批上市、醫(yī)保準(zhǔn)入和臨床使用的政策相繼出臺，為眾多罕見病患者帶來新的希望。隨著開發(fā)疾病改良療法的競爭加劇，合作、創(chuàng)新和成功的臨床結(jié)果將是塑造亨廷頓病治療市場競爭動態(tài)的關(guān)鍵因素。2022年，亨廷頓病治療的市場規(guī)模超過6億美元。預(yù)計到2032年，其市場規(guī)模將達到12.171億美元，有望實現(xiàn)7.8%的復(fù)合年增長率。