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增強(qiáng)肺癌患者ICB療法療效的治療新策略

文章來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)發(fā)布日期：2025-03-31瀏覽次數(shù)：8
這項(xiàng)研究證明，KMT5C是促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)展和免疫逃逸的關(guān)鍵因素。該研究首觀察到 NSCLC 中 KMT5C 的上調(diào)與癌癥進(jìn)展和患者預(yù)后不良相關(guān)。尤其是，在 NSCLC 細(xì)胞中敲低 KMT5C 可抑制小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。從機(jī)制上講，該研究證明 KMT5C 激活了 DNA 修復(fù)反應(yīng)，從而抑制 STING-IRF3 通路、下游 I 型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)以及 CCL5 分泌，導(dǎo)致 NSCLC 中 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)和功能的下調(diào)，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和腫瘤進(jìn)展。而且，在肺癌小鼠模型中，KMT5C 的藥理抑制劑 A196 和基因抑制均可與抗 PD-1 療法協(xié)同作用。臨床上，NSCLC 患者中 KMT5C 的高表達(dá)水平與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的較低反應(yīng)率和更差的臨床結(jié)局相關(guān)。因此，這些發(fā)現(xiàn)揭示了 KMT5C 與腫瘤免疫逃逸之間此前未知的功能聯(lián)系，并表明靶向 KMT5C 可能是增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法療效的一種潛在治療策略。

研究背景

01

目前，肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的 80% - 85%，主要包括肺腺癌（LUAD）和肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC），其預(yù)后極差。盡管在非小細(xì)胞肺癌的新型治療方面，如靶向治療和免疫治療取得了快速進(jìn)展，但 5 年生存率仍然很低。目前，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，尤其是針對(duì)程序性死亡受體 1（PD-1）和程序性死亡配體 1（PD-L1）的抗體療法，已獲批用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療。然而，由于腫瘤異質(zhì)性和免疫逃逸，只有少數(shù)患者能獲得長(zhǎng)期生存益處。因此，探究腫瘤免疫逃逸的機(jī)制對(duì)于提高患者對(duì) ICB 治療的響應(yīng)率以及聯(lián)合治療策略至關(guān)重要。

KMT5C 在非小細(xì)胞肺癌中的高表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的耐藥性及更差的預(yù)后相關(guān)

02

研究人員首先研究了 KMT5C 表達(dá)與癌癥組織中 CTL 水平之間的關(guān)系。接下來(lái)，研究人員進(jìn)一步研究了 KMT5C 表達(dá)水平是否會(huì)影響 CTL 介導(dǎo)的患者臨床結(jié)局。此外，研究人員還分析了 KMT5C 的表達(dá)水平是否會(huì)影響對(duì) ICB 療法的反應(yīng)。接下來(lái)，研究人員試圖確定 KMT5C 是否會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)阻斷治療介導(dǎo)的患者臨床結(jié)局。一致地，KMT5C 高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者在接受免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后，無(wú)進(jìn)展生存期確實(shí)更短。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，KMT5C 水平高可能是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療反應(yīng)不佳的生物標(biāo)志物。



KMT5C 在非小細(xì)胞肺癌中的高表達(dá)與免疫治療耐藥性以及免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的不良預(yù)后相關(guān)

研究結(jié)論

03

總之，本研究揭示了 KMT5C 是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)展和免疫逃逸的重要促進(jìn)因素。本研究結(jié)果表明，KMT5C 介導(dǎo)的 DNA 損傷反應(yīng)抑制了 STING-IRF3 信號(hào)通路的激活，從而抑制了 I 型干擾素反應(yīng)，尤其是 CCL5 的表達(dá)，導(dǎo)致 NSCLC 中 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)和功能的下調(diào)，這是促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和 NSCLC 進(jìn)展所必需的。因此，靶向 KMT5C 可能是一種有前景的治療策略，有助于增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果。