“新一輪創(chuàng)新藥物研發(fā)國家科技重大專項(xiàng)即將啟動(dòng)?！痹谌涨罢匍_的774次香山科學(xué)會(huì)議上，中國工程院院士張伯禮表示，上一輪“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)促成我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展實(shí)現(xiàn)“三步走”，助推我國從制藥大國走向制藥強(qiáng)國。然而，跨國大藥企研制的新藥銷售額動(dòng)輒超過100億美元，相比而言，中藥新藥的創(chuàng)新性和銷售規(guī)模仍存在不小差距。
數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過上一輪重大專項(xiàng)的大品種培育，銷售額過億元的中藥品種達(dá)500多個(gè)，但超過50億元的不足10個(gè)。
中醫(yī)藥創(chuàng)新是重大新藥創(chuàng)制的重要組成部分。長期以來，由于缺少國際認(rèn)可的診斷與臨床證據(jù)，中醫(yī)藥療效和作用機(jī)制常被稱為“黑箱”，處于雖有效卻“道不明”的尷尬境地。
面對(duì)國際通行的“游戲規(guī)則”，如何走出一條現(xiàn)代中醫(yī)藥科研范式，把中藥療效講清楚？能否打造一個(gè)“百億”新藥單品？帶著這些問題，科技日?qǐng)?bào)記者進(jìn)行了采訪。
中醫(yī)藥作用機(jī)理仍是“霧里看花”
近年爆火的安宮牛黃丸被認(rèn)為可“救急癥于即時(shí)，挽垂危于頃刻”，其2024年銷售額約60億元。該藥由牛黃、麝香、犀角、珍珠等11味藥材制成，但與化學(xué)小分子藥物不同，這11味藥材到底誰是“主角”難以明晰。
“中藥復(fù)方中含有多種活性成分、作用體內(nèi)多個(gè)靶點(diǎn)?！避娛箩t(yī)學(xué)科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院教授張永祥說，從一對(duì)一到一對(duì)多、多對(duì)一，再到一級(jí)二級(jí)三級(jí)的連鎖反應(yīng)，中藥復(fù)方作用機(jī)理無法通過單基因?qū)?yīng)單靶點(diǎn)的方式解析，需要復(fù)雜“網(wǎng)絡(luò)”實(shí)現(xiàn)映射。
中醫(yī)理論認(rèn)為，牛黃能清心火，而心火旺引起驚厥等急性發(fā)作疾病。但心火是什么樣、“旺”又體現(xiàn)在體內(nèi)哪些物質(zhì)過剩，這些問題沒有明確答案。
“對(duì)于中醫(yī)藥而言，單基因—單靶點(diǎn)—單個(gè)藥物的研發(fā)理論與技術(shù)體系存在較大局限?！敝袊幙拼髮W(xué)藥學(xué)院教授郝海平表示，中藥復(fù)方通過多成分多靶標(biāo)協(xié)同效應(yīng)發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用，但究竟何種成分、何種靶標(biāo)，以及各成分間、靶標(biāo)間如何協(xié)同整合等問題仍是“霧里看花”。
“回答這些問題需要深入開展中藥復(fù)方藥理學(xué)研究?！睆堄老楸硎?，由于缺少有效技術(shù)和方法，中藥復(fù)方的作用機(jī)制研究推進(jìn)緩慢。
1999年10月，中藥復(fù)方973項(xiàng)目“方劑關(guān)鍵問題的基礎(chǔ)研究”啟動(dòng)，項(xiàng)目遴選六味地黃方、大川芎方等5個(gè)中藥復(fù)方開展作用原理研究，試圖用“現(xiàn)代生命科學(xué)的語言體系”講清楚古老藥方起效的緣由。例如，從神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)機(jī)能平衡的角度研究六味地黃方的藥理作用機(jī)制；從調(diào)節(jié)神經(jīng)、血管、血液紊亂的角度研究大川芎方……然而，受限于技術(shù)手段難以深入分子靶標(biāo)層面，“古今通譯”較難實(shí)現(xiàn)。
中藥機(jī)制不清、有效成分難聚焦于具體分子等與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不相匹配的特點(diǎn)限制了其更廣闊的發(fā)展前景。
“中藥復(fù)方作用機(jī)制重大科學(xué)問題的研究是提高新藥研發(fā)水平的重要前提?！睆堄老檎f，揭示中藥復(fù)方的科學(xué)內(nèi)涵需要?jiǎng)?chuàng)新思路和技術(shù)方法。
近年來，隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、表型組學(xué)研究的發(fā)展，以及人工智能技術(shù)的介入，各類尋求治療表型和微觀分子內(nèi)在關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)模型、分子系統(tǒng)逐漸發(fā)展起來。
“人體有200多種不同的細(xì)胞類型和30萬億至40萬億個(gè)細(xì)胞，復(fù)方中藥可能是通過跨多種組織和細(xì)胞的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制發(fā)揮作用?！敝袊茖W(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員王前飛認(rèn)為，在高通量單細(xì)胞測序等前沿技術(shù)的支撐下，理解臨床療效背后萬億級(jí)細(xì)胞之間及其與人體微環(huán)境所組成的“中藥細(xì)胞生態(tài)”是研究中藥作用機(jī)制的關(guān)鍵之一。聯(lián)合多組學(xué)和人工智能解析“中藥細(xì)胞生態(tài)”，有望在完整機(jī)體與分子和通路的作用機(jī)制之間架起橋梁，從微觀到整體解析中藥作用機(jī)理。
尋找打開“黑箱”的鑰匙是中醫(yī)藥現(xiàn)代化過程中的基礎(chǔ)性、前提性工作?！拔磥?，應(yīng)用AI技術(shù)并結(jié)合臨床進(jìn)行研究，有可能逐步解決中藥復(fù)方中多成分復(fù)雜的相互作用問題?！睆堄老檎f。
中藥療效評(píng)價(jià)需要“金標(biāo)準(zhǔn)”
去年，一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀》的中藥臨床試驗(yàn)再次讓業(yè)內(nèi)感受到，建立自己的中醫(yī)藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)刻不容緩。20多年醫(yī)患中口碑不錯(cuò)的中風(fēng)醒腦液在雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中卻顯示無效。
“現(xiàn)行的西醫(yī)療效評(píng)價(jià)方法并不適合中醫(yī)藥領(lǐng)域，這已逐漸形成共識(shí)?！焙幽现嗅t(yī)藥大學(xué)教授李建生認(rèn)為，應(yīng)在科學(xué)應(yīng)用西醫(yī)評(píng)價(jià)方法基礎(chǔ)上，建立完善適宜于突出中醫(yī)藥特色優(yōu)勢的評(píng)價(jià)體系及方法。
事實(shí)上，中醫(yī)藥現(xiàn)代化的征程已前行近30年。
1996年，當(dāng)時(shí)的國家科委明確提出中藥現(xiàn)代化發(fā)展整體戰(zhàn)略構(gòu)想，試圖通過支持1到2個(gè)中藥現(xiàn)代化制劑進(jìn)入美國市場，撬動(dòng)中醫(yī)藥走向國際，但至今仍沒有一個(gè)中藥通過美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。
2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)開展的國際多中心三期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布，天津天士力公司研制的復(fù)方丹參滴丸的安全性、有效性得到進(jìn)一步驗(yàn)證。然而，9年過去了，F(xiàn)DA多次要求補(bǔ)充試驗(yàn)，仍未批準(zhǔn)其上市。除了復(fù)方丹參滴丸，當(dāng)時(shí)遴選的桂枝茯苓膠囊等7個(gè)中藥品種均未叩開FDA大門。
“中藥制劑適用于特定中醫(yī)證候的患者，證候在客觀上量化困難，因而在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中通常規(guī)避了‘辨證’這一環(huán)節(jié)?！蓖跚帮w解釋，這導(dǎo)致針對(duì)特定證候的中藥被用來治療西醫(yī)名下混雜的、多種多樣證候的患者人群，得出療效欠佳甚至無效的評(píng)價(jià)結(jié)果。
無論化學(xué)藥、中藥還是生物藥，安全有效才是關(guān)鍵。而臨床研究是評(píng)價(jià)療效和安全性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但問題是，臨床研究中什么樣的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系能夠體現(xiàn)中藥臨床療效，什么樣的過程設(shè)計(jì)能夠突出中藥“辨證施治”的特點(diǎn)？
2019年，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》首提出構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合（以下簡稱“三結(jié)合”）的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系。國家藥品監(jiān)督管理局隨后發(fā)布多項(xiàng)指導(dǎo)原則，推動(dòng)該體系的完善與實(shí)施。
“三結(jié)合”評(píng)價(jià)體系在實(shí)踐中逐漸獲得業(yè)內(nèi)認(rèn)可。今年全國兩會(huì)期間，由6位院士、10位國醫(yī)大師參與起草的《“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系的定位及“人用經(jīng)驗(yàn)”價(jià)值取向的專家共識(shí)》發(fā)布。共識(shí)明確，“人用經(jīng)驗(yàn)”需在長期臨床實(shí)踐中積累，應(yīng)具有規(guī)律性、有效性和可重復(fù)性，可從癥狀、證候、疾病3個(gè)維度評(píng)價(jià)。該共識(shí)為中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)進(jìn)一步厘清了困惑，推動(dòng)“三結(jié)合”評(píng)價(jià)體系走向完善，有望成為中藥評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。
“接下來要進(jìn)一步明確什么數(shù)據(jù)可以作為人用經(jīng)驗(yàn)，不能是幾個(gè)臨床數(shù)據(jù)拼湊起來，應(yīng)該有相關(guān)的細(xì)則和標(biāo)準(zhǔn)?！睆埐Y說，構(gòu)建“三結(jié)合”評(píng)價(jià)體系是未來中藥尤其是復(fù)方藥物創(chuàng)制過程中需要解決的重要問題。
中醫(yī)藥研發(fā)呼喚融合創(chuàng)新范式
君臣佐使、禁忌配伍，中醫(yī)藥的復(fù)方智慧并非與生俱來。
從“神農(nóng)嘗百草”到李時(shí)珍編著《本草綱目》，中藥在幾千年的歷史長河中從單味草藥發(fā)展到數(shù)以萬計(jì)的復(fù)方藥方。獲得諾貝爾獎(jiǎng)的青蒿素、大幅提升白血病治療有效率的三氧化二砷等原創(chuàng)新藥均來自中藥古方。
“這些原創(chuàng)藥物是經(jīng)過幾十年篩選出來的，要解開經(jīng)典名方的分子機(jī)制、發(fā)現(xiàn)復(fù)雜體系中的藥效物質(zhì)確實(shí)有難度?！敝袊t(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所所長孫曉波告訴科技日?qǐng)?bào)記者，隨著人工智能、多組學(xué)技術(shù)、單細(xì)胞測序、多元分子探針等新技術(shù)的應(yīng)用，中藥產(chǎn)業(yè)即將迎來突破的“前夜”。
孫曉波認(rèn)為，在中醫(yī)配伍理論指導(dǎo)下，研發(fā)源于中藥有效成分組合、分子配伍的原創(chuàng)新藥，更適用于多因素、多靶點(diǎn)致病機(jī)理的復(fù)雜性疾病的治療。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所構(gòu)建了精高效的化合物藥效團(tuán)篩選模型，利用AI輔助發(fā)現(xiàn)藥物，已經(jīng)上市轉(zhuǎn)化8個(gè)中藥新藥。
“人類積累的多組學(xué)、多維度的海量生物大數(shù)據(jù)完全可以為中藥創(chuàng)新所用?！弊鳛樯镄酒I(lǐng)域的開拓者，中國工程院院士程京“跨界”到中醫(yī)藥領(lǐng)域十余年。他介紹，為了“關(guān)聯(lián)”中藥多成分與機(jī)體靶標(biāo)，他們團(tuán)隊(duì)開發(fā)測試了超高效率的自動(dòng)化“黑燈工廠”，可在10分鐘內(nèi)評(píng)價(jià)6000個(gè)方劑。
“將中藥成分‘喂給’細(xì)胞后，我們‘打開’細(xì)胞對(duì)其進(jìn)行分子層面的分析，對(duì)幾萬個(gè)基因進(jìn)行測序解析，將所有的變化數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)分析?！背叹┱f，基于這些數(shù)據(jù)，通過標(biāo)準(zhǔn)窮舉、藥效排序、多細(xì)胞系聯(lián)合等算法就能夠?yàn)橹兴幍亩鄠€(gè)有效成分鎖定“靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)”。
“‘靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)’的鎖定，將改善當(dāng)前基于單靶點(diǎn)研發(fā)藥物所導(dǎo)致的療效不佳、毒性較大、存在耐藥性等問題?！背叹┍硎?，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究中心、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、北京博奧晶方生物科技有限公司等單位基于“靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)”，針對(duì)慢性心衰研發(fā)的中藥復(fù)方藥物——黑黃赤珠飲，在關(guān)鍵細(xì)胞通路上的平均逆轉(zhuǎn)率可達(dá)93.96%，優(yōu)于原方湯加桂枝湯的67.71%，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在推動(dòng)中。
清華大學(xué)自動(dòng)化系教授李梢則試圖在中藥作用的“黑箱”中建立一個(gè)“導(dǎo)航系統(tǒng)”，并推動(dòng)形成了一個(gè)新的學(xué)科——人工智能驅(qū)動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)?！拔覀冇蒙疃葘W(xué)習(xí)等AI算法，構(gòu)建表型、患者、藥物之間的多層次網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)。什么病需要什么藥來治，可以自動(dòng)生成‘導(dǎo)航路線’?！崩钌艺f，高通量、網(wǎng)絡(luò)化、智能化為中醫(yī)藥現(xiàn)代化帶來新的解決方案。
“上一輪重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)中，中藥研究取得了長足進(jìn)步，一批新藥研發(fā)技術(shù)取得突破，平臺(tái)建立起來?！睆埐Y表示，但要培育一個(gè)能夠經(jīng)受住臨床和市場考驗(yàn)的大品種必須解決臨床定位不清、藥效物質(zhì)不清、作用機(jī)制不清、制藥過程不智、質(zhì)量控制不強(qiáng)等問題。
對(duì)此，新一輪的創(chuàng)新藥物研發(fā)國家科技重大專項(xiàng)將如何布局？國家衛(wèi)生健康委副主任、創(chuàng)新藥物研發(fā)國家科技重大專項(xiàng)技術(shù)總師曹雪濤院士指出，新一輪專項(xiàng)實(shí)施要發(fā)揮好舉國體制優(yōu)勢，開展好有組織的科學(xué)研究工作。一方面要在中醫(yī)藥創(chuàng)新藥傳統(tǒng)研究中注入新的理念，應(yīng)用更多新技術(shù)，尤其是大數(shù)據(jù)、Al技術(shù)，從中醫(yī)藥寶庫中挖掘、發(fā)現(xiàn)具有國際重大影響力的創(chuàng)新藥；另一方面在中藥復(fù)方的基礎(chǔ)上關(guān)注組合、分子配伍形成的新分子和新靶點(diǎn)，助力研發(fā)療效更好、安全性更高的新藥。
“重大專項(xiàng)在做好屬于中國人自己的原創(chuàng)新藥的同時(shí)，要形成新的研究范式，構(gòu)建可持續(xù)發(fā)展的國家藥物創(chuàng)制體系，助力中藥新藥創(chuàng)制從經(jīng)驗(yàn)制藥向科學(xué)制藥跨越?！辈苎f。
