納米技術(shù)改善難溶性藥物吸收前景光明

　近日，由中國藥學(xué)會(huì)和美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì)主辦、沈陽藥科大學(xué)和遼寧省藥學(xué)會(huì)承辦的“第二屆亞洲阿登制藥技術(shù)研討會(huì)暨中國藥學(xué)會(huì)藥劑專業(yè)委員會(huì)2010年學(xué)術(shù)年會(huì)”在沈陽召開，會(huì)議主題為“難溶藥物的劑型策略”。在為期３天的研討中，與會(huì)專家表示，改善難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度是藥劑學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題，而納米技術(shù)這一助推器有助于加速該難題的解決，我國學(xué)者應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)研究。

　　溶解度成為制約瓶頸

　　藥物的溶解性是影響藥物生物利用度的重要因素之一，難溶性藥物因在水中的溶解度小，難以被機(jī)體吸收，導(dǎo)致生物利用度較差。隨著組合化學(xué)、基因技術(shù)、高通量篩選技術(shù)等在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，大量具有活性的候選藥物被發(fā)現(xiàn)。但是，沈陽藥科大學(xué)崔福德教授表示，由于存在水溶性差的缺陷，四成左右的侯選藥物不能上市而限制了其在臨床充分發(fā)揮療效。據(jù)估計(jì)，全球每年約有650億美元的藥品因生物利用度差而造成治療費(fèi)用與療效比例的嚴(yán)重失調(diào)。而實(shí)際上，許多難溶性藥物有著很強(qiáng)的生物活性，在治療腫瘤、心血管疾病等領(lǐng)域有著良好療效。因此，如何提高藥物的溶解度和吸收率，成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，迫切需要發(fā)展新的制劑技術(shù)和劑型來解決這一問題。

　　崔福德介紹，當(dāng)前，在藥劑學(xué)研究中提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率有多種方法，如加入助溶劑、增溶劑和親水性介質(zhì)（適用于液體制劑）；制成固體分散體和包含物（適用于固體制劑）；制成微粒分散系統(tǒng)（適用于液體和固體制劑）；還可以采取減少粒徑的措施，比如做成藥物的納米結(jié)晶（適用于各種劑型）。

　　“但是這些方法都有一定的局限性。”中國藥學(xué)會(huì)藥劑專業(yè)委員會(huì)主任委員、北京大學(xué)藥學(xué)院張強(qiáng)教授具體分析說，比如成鹽類的方法就只適用于一些難溶性弱酸或弱堿類藥物，而不適用于所有分子結(jié)構(gòu)的藥物；加入助溶劑和親水性物質(zhì)的方法，可供選擇的溶劑等也是有限的；增溶劑主要是表面活性劑，毒性問題也限制了其使用；包合物同樣存在可供選擇的品種較少和毒性問題；固體分散體也有老化現(xiàn)象和需要使用大量賦型劑的缺陷；而費(fèi)用較高和穩(wěn)定性問題又限制了微?；椒ǖ氖褂?。

　　新技術(shù)助力難題解決

　　解決上述問題，納米技術(shù)的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)日益顯現(xiàn)：納米化使藥物的粒度大大減小，表面積大大增加，水溶性差的藥物在納米載體中可形成較高的局部濃度；藥物的黏附性增強(qiáng)，在吸收部位的滯留時(shí)間延長；納米載藥系統(tǒng)可以提高藥物的透膜能力和穩(wěn)定性，也有利于提高藥物的生物利用度，特別是對(duì)于生物藥劑學(xué)分類體系(BCS)Ⅱ類(低溶解度、高通透性)和Ⅳ類(低溶解度、低通透性)的藥物，這一技術(shù)越來越受到國內(nèi)外一些研究機(jī)構(gòu)、制藥公司的青睞。

　　在藥劑學(xué)領(lǐng)域，一般將制劑中納米粒子的尺寸界定在1～1000納米范圍，主要包括納米載體與納米藥物兩個(gè)方面。納米載體是指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米乳、聚合物納米粒（納米囊或納米球）、脂質(zhì)納米粒等；納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒，實(shí)質(zhì)上是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的發(fā)展。

　　張強(qiáng)介紹，納米乳／微乳是一種由水、油、表面活性劑和一些復(fù)合表面活性劑自組裝成的粒徑小于100納米的半透明溶液，其易于制備、相對(duì)穩(wěn)定，而且可使大多數(shù)水不溶性藥物的生物利用度提高顯著。自1943年被報(bào)道以來，納米乳/微乳已經(jīng)得到了廣泛的研究，但上市的產(chǎn)品卻不多，1995年諾華公司上市了環(huán)孢素A的微乳產(chǎn)品，在臨床迅速得以推廣?，F(xiàn)在上市的同類品種還有雷帕霉素自微乳化給藥系統(tǒng)。

　　納米粒（納米球或納米囊）一般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒徑在納米級(jí)的固態(tài)膠體微粒，可用于包裹親水性藥物，也可包裹疏水性藥物，具有在胃腸道中穩(wěn)定、藥物不易被破壞，以及能夠調(diào)整藥物的理化性質(zhì)、釋放和生物學(xué)行為等優(yōu)點(diǎn)。自1976年Birrenbach等人首先提出了納米粒和納米囊的概念后，目前以合成高分子材料為聚合物的納米粒研究得為廣泛。但張強(qiáng)遺憾地表示：“30多年來,這個(gè)研究領(lǐng)域沒有取得實(shí)質(zhì)性的突破，無論是口服制劑還是注射制劑都沒有產(chǎn)品上市。”而天然聚合物的納米粒所使用的材料包括殼多糖、白蛋白、右旋糖苷、明膠等，其中以口服殼聚糖納米粒的研究為廣泛。值得一提的是，白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液2005年上市，成為制劑領(lǐng)域的一個(gè)重大突破；但口服給藥方面仍沒有產(chǎn)品面市。

　　脂質(zhì)納米粒是以生物相容性良好的脂質(zhì)材料為載體，將藥物溶解、包裹于脂質(zhì)核或是吸附于納米粒表面的新型載藥系統(tǒng)。代脂質(zhì)納米粒是固體脂質(zhì)納米粒（SLN），其性質(zhì)穩(wěn)定、制備較簡便，具有一定的緩釋作用，主要適合于難溶性藥物的包裹；隨后又發(fā)展了第二代納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NCL），解決了代脂質(zhì)納米粒載藥量不佳的問題，穩(wěn)定性也更好。張強(qiáng)談到，近年來，對(duì)脂質(zhì)納米粒的研究也相當(dāng)廣泛，特別是第二代脂質(zhì)納米粒自1999年開始研究以來，在外用領(lǐng)域如化妝品領(lǐng)域進(jìn)展很快，開發(fā)程度好于脂質(zhì)體，但至今還沒有用于臨床的產(chǎn)品。

　　在表面活性劑和水等附加劑存在下直接將藥物粉碎加工成納米微粒，可以提高藥物的吸收或靶向性，特別適合于大劑量的難溶性藥物的口服吸收和注射給藥，能增加溶出度，提高生物利用度，增加穩(wěn)定性。此外，它無需載體材料，只有少量的表面活性劑，安全性更高。此類技術(shù)分為納米混懸劑和納米結(jié)晶制備技術(shù)。其中，納米結(jié)晶制備技術(shù)發(fā)展較快，目前已有5種產(chǎn)品利用這種技術(shù)生產(chǎn)并在美國上市，包括惠氏公司的Rapamune(西羅莫司)、默克公司的Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非諾貝特)以及Par公司的Megace  ES(甲地孕酮)等。

　　多問題有待深入研究

　　雖然運(yùn)用納米技術(shù)來改善藥物溶解度和吸收的研究逐漸增多，顯示出較好的前景，在抗病毒、抗腫瘤等領(lǐng)域有著巨大的潛力，但是國家納米中心的梁興杰教授告訴記者：“目前更多的納米制劑還處于研究階段，能用于臨床的品種還不是很多。”他認(rèn)為，其主要原因之一在于其安全性。納米?；蚱浣到猱a(chǎn)物的細(xì)胞毒性是一個(gè)主要問題，藥物載體的納米顆粒如果長期在體內(nèi)蓄積，也可能存在一定的副作用，而改善其生物相容性是未來研究的重點(diǎn)。

　　對(duì)此，中國科學(xué)院上海藥物研究所甘勇教授持贊同觀點(diǎn)。他表示，可供選擇的藥用輔料尤其是注射用藥用輔料少，在一定程度上制約了納米技術(shù)在臨床上的推廣應(yīng)用?，F(xiàn)在納米制劑的載體材料多選用一些天然或合成的生物降解型高分子材料，往往具有較強(qiáng)的表面活性，在臨床上長期大量使用后的安全性尚缺乏深入研究。張強(qiáng)也表示，以聚合物納米粒為例，無論是合成還是天然的聚合物，可供選擇的材料都非常有限，相關(guān)報(bào)道不多。

　　甘勇還談到，納米粒在體內(nèi)對(duì)單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng)的趨向性使其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的分布增加，多聚集在肝、脾部位，從而顯著改變了藥物在生物體內(nèi)原有的分布和代謝特征，進(jìn)而影響藥物的療效，這也是限制納米藥物在臨床上推廣應(yīng)用的一個(gè)重要因素。因此，需要高度關(guān)注納米載體的生物學(xué)效應(yīng)和機(jī)制的研究。

　　張強(qiáng)強(qiáng)調(diào)，創(chuàng)新需要時(shí)間，如脂質(zhì)體從發(fā)現(xiàn)到上市經(jīng)過了25年；納米粒研究了30年，目前已有不同品種陸續(xù)上市，而且相關(guān)研究也成為熱點(diǎn)。但是，新型給藥系統(tǒng)的研究是要以大量的基礎(chǔ)（應(yīng)用基礎(chǔ)）研究為前提的，也離不開其他學(xué)科的新研究成果。他表示，運(yùn)用納米技術(shù)解決藥劑學(xué)領(lǐng)域存在的一些難題前景光明，但仍有大量的科學(xué)問題需要深入研究。