科學(xué)家揭開DNA錯配修復(fù)之謎

12月23日，來自美國Ludwig癌癥研究所和加州大學(xué)的研究人員在《科學(xué)》(Science)雜志上發(fā)表了題為“Mismatch Repair, But Not Heteroduplex Rejection, Is Temporally Coupled to DNA Replication”的研究論文，報告了DNA錯配修復(fù)(mismatch repair, MMR)研究的突破性發(fā)現(xiàn)。

我們知道，對于包括人類在內(nèi)的真核生物體，除了外界環(huán)境會影響造成DNA損傷外，在DNA本身的復(fù)制過程中也可能會出現(xiàn)錯配。盡管這種出錯的幾率十分微小，但是生命這臺精密的機器不允許任何差錯。因為就算是一個堿基的錯配也可能會造成嚴(yán)重的疾病。為了確保遺傳物質(zhì)的完整和穩(wěn)定，細(xì)胞具備了多種防止基因突變的系統(tǒng)，其中包括切除修復(fù)、直接修復(fù)、重組修復(fù)和錯配修復(fù)(MMR)。

MMR系統(tǒng)廣泛存在于生物體中，是細(xì)胞復(fù)制后的一種修復(fù)機制，它不僅通過矯正在DNA重組和復(fù)制過程中產(chǎn)生的堿基錯配而保持基因組的穩(wěn)定性，而且可通過誘導(dǎo)DNA損傷細(xì)胞的凋亡而消除由突變細(xì)胞生長形成的癌變。近年來關(guān)于MMR系統(tǒng)的研究越來越受到學(xué)者的關(guān)注。

“在MMR研究中面臨的一個重要的問題就是MMR蛋白是如何確定DNA錯配中的哪個堿基發(fā)生了錯誤，”Ludwig研究所助理研究員、兼任加州大學(xué)圣地亞哥分校助理教授Christopher D. Putnam博士說：“舉例來說，假如鳥嘌呤(G)與胸腺嘧啶(T)發(fā)生了堿基錯配，那發(fā)生錯誤的是G還是T呢？一旦選擇發(fā)生錯誤，那么非但不能修復(fù)錯配，還將導(dǎo)致突變發(fā)生。”

在這篇文章中，來自Ludwig研究所的研究員、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)、細(xì)胞及分子醫(yī)學(xué)系教授Richard D. Kolodner博士領(lǐng)導(dǎo)研究人員在釀酒酵母中針對這一機制展開了研究，他們發(fā)現(xiàn)在DNA復(fù)制完成后不久，新復(fù)制生成的DNA鏈會生成一個持續(xù)10-50分鐘的短暫信號，這一信號可幫助MMR系統(tǒng)確認(rèn)哪條是新合成的DNA鏈，由此將其作為檢測及修復(fù)的對象。

Putnam表示盡管目前尚未鑒別出真正的信號標(biāo)記，但他們猜測有可能是位于單鏈DNA上的某些信號印記或是與DNA復(fù)制相關(guān)的某些蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在Ludwig癌癥研究所的科學(xué)家們正致力于鑒別出精確的信號。

早些時候，該研究組在另一篇發(fā)表的論文中實現(xiàn)了在活體細(xì)胞中觀測MMR過程。新研究在此前成果的基礎(chǔ)上更深入地解析了真核生物消除有可能導(dǎo)致發(fā)育缺陷及癌癥發(fā)生的DNA復(fù)制錯誤的機制。

“真核生物是如何鑒別出新合成的DNA鏈的，這是一個已持續(xù)存在了30多年的待解之謎，”Putnam：“新研究發(fā)現(xiàn)真正地改變了我們對于MMR系統(tǒng)作用機制的思考模式。”