丙型肝炎各級(jí)肝硬化患者的抗病毒治療策略

         丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一種隱匿性、持續(xù)性、進(jìn)展性疾病，呈世界性流行目前全球HCV的感染率約為3%，約有1.7億人感染HC`，每年新發(fā)丙型肝炎病例約 3. 5萬例Ll一2HCV感染后可以引起宿主的不同反應(yīng)，部分患者經(jīng)急性期清除病毒，很快恢復(fù);而大多數(shù)患者轉(zhuǎn)為慢性，慢性化率高達(dá)75%一85 % , HCV感染25一30年后發(fā)展為肝硬化的比例為5%一25 %，一旦發(fā)展為肝硬化，如出現(xiàn)失代償，包括腹水、肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥,5年存活率約為SOG/o ,10 年存活率僅25 %，且肝癌的年發(fā)生率約為1%一7%。肝硬化和肝癌是慢性HCV感染者的主要死亡原因3一4因此，及早發(fā)現(xiàn)并給予有效的抗HCV治療是丙型肝炎現(xiàn)癥患者治療的關(guān)鍵。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologieal response,SVR)是反映治療長(zhǎng)期療效的好指標(biāo)，通常被認(rèn)為是病毒學(xué)治愈的指標(biāo)〔目前國際指南的慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案丈stand- and一。f一care，SoC)是聚乙二醇化干擾素。(PEG一IFN司聯(lián)合利巴韋林治療，St%R率約為50%一60% 5-e這種治療方案盡管在丙型肝炎的治療上取得了重大的成就，但對(duì)于基因1型丙型肝炎 S}% R率較低，而對(duì)于已經(jīng)發(fā)展至肝硬化的慢性丙型肝炎人群，常由于治療副作用不得不間斷甚至終止治療〔71 因此，如何能在治療前對(duì)治療效果進(jìn)行判定，優(yōu)化現(xiàn)有治療方案，擴(kuò)展患者對(duì)長(zhǎng)效干擾素與利巴韋林聯(lián)合治療方案的適應(yīng)證，是丙型肝炎抗病毒治療nr待解決的問題巨具有重大的臨床意義

         1 我國慢性丙型肝炎的特點(diǎn)
 

         我國是一個(gè)丙型肝炎大國，中國人群丙型肝炎抗體流行率為3.2%，目前約有4000萬感染者，上世紀(jì)90年代以前血源感染為主要傳播途徑。我國丙型肝炎患者有一如下特點(diǎn)，一是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化抗病毒治療方案的反應(yīng)性好，SVR率高。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，亞洲丙型肝炎的感染率明顯低于歐美及非洲}s，另一項(xiàng)多中心的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，美國丙型肝炎感染常見的l型 HCV人群中，亞裔美國人的持續(xù)病毒反應(yīng)率要明顯高于歐裔美國人匡。這些現(xiàn)象均強(qiáng)烈提示種族和個(gè)體的遺傳特性對(duì)丙型肝炎的治療效果及流行有重要影響新研究表明，丙型肝炎抗病毒治療的持續(xù)病毒應(yīng)答率與IL一28B的基因型別有密切關(guān)系，通過該位點(diǎn)基因型別的檢測(cè)，可以對(duì)不同型別的患者采取個(gè)體化治療方案，從而提高整個(gè)丙型肝炎診療水平‘。一13。據(jù)此，2011年歐洲肝臟病學(xué)會(huì)的HCV感染防治指南已將工L- 28基因多態(tài)性與HCV基因型、肝纖維化分期一起作為基線預(yù)測(cè)SVR的主要因素之一〔“。國內(nèi)Lia。等「,s研究發(fā)現(xiàn)，我國丙型肝炎患者的IL - 28基因多態(tài)性不同于歐美國家，采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，不管是基因1型或基因2型，其SV R率可高達(dá) 60% } 80%，甚至更高，進(jìn)一步解釋了我國丙型肝炎患者抗病毒治療SVR率高的原因。
 

         我國慢性丙型肝炎患者的第二個(gè)特點(diǎn)是.山于癥狀隱匿且篩查力度不夠，常不易引起重視，到醫(yī)院就診時(shí)多已進(jìn)展為丙型肝炎肝硬化，因門靜脈高壓癥脾臟血液回流淤滯和脾動(dòng)脈血流增加，易引起脾大和脾功能亢進(jìn)，進(jìn)而導(dǎo)致血小板及粒細(xì)胞的減少。干擾素本身具有一過性骨髓增生抑制作用.在這些患者更加重造血系統(tǒng)的損害，抗病毒治療可能會(huì)弓}發(fā)致命的肝臟功能失代償或繼發(fā)嚴(yán)重的感染，存在很大風(fēng)險(xiǎn)因此，進(jìn)展至肝硬化尤其是失代償期的患者多難以耐受干擾素的不良反應(yīng)，給抗病毒治療帶來困難。
 

         2 國際指南中的丙型肝炎肝硬化抗病毒治療方案 
         近兩年來，慢性丙型肝炎治療及抗病毒治療效果預(yù)測(cè)等方面取得了巨大進(jìn)展。2011年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(FASL)制定了HCV感染診治指南“，美國肝臟病研究學(xué)會(huì)(A }SLD)則在 2009年基礎(chǔ)上更新了丙型肝炎診治指南，具體提出了基因1 型慢性HCV感染治療方案，為提高持續(xù)病毒應(yīng)答率和HCV清除率帶來新的希望5，}6{歐洲肝病學(xué)會(huì)丙型肝炎專家共識(shí)和美國肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的慢性丙型肝炎臨床實(shí)踐指南均對(duì)丙型肝炎肝硬化抗病毒治療方案進(jìn)行專門闡述，他們指出，對(duì)于代償期肝硬化，在無治療禁忌證的情況下，可進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療方案，但應(yīng)密切觀察藥物副作用，尤其對(duì)那些合并脾功能亢進(jìn)、門靜脈高壓者，必要時(shí)可采用生長(zhǎng)因子對(duì)抗副作用對(duì)于 失代償期丙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療的目的是為了防止肝移植后移植肝臟再感染HC};，抗病毒治療可以在患者被列人肝移植等待行列之后開始，日的是在肝移植時(shí)達(dá)到SVR或病毒清除在Chil d - Pugh A級(jí)肝硬化患者，其肝移植的原因是原發(fā)性肝癌，可給予抗病毒治療;對(duì)于Child一Pugh B級(jí)肝硬化患者，如果經(jīng)預(yù)測(cè)其抗病毒治療反應(yīng)良好，可在經(jīng)驗(yàn)豐富的診療中心由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生給予抗病毒治療，如果患者有腹水，可給予諾氟沙星預(yù)防性治療;對(duì)于Child一Pugh C級(jí)肝硬化患者，由于發(fā)生危及生命副作用的危險(xiǎn)性較大，不建議給予抗病毒治療、肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)的患者在慢h}干炎確定后即可以開始標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療，術(shù)后一年進(jìn)展為嚴(yán)重的肝纖維化或門錚脈高壓者提示有快速病隋進(jìn)展和移植肝丟失的危險(xiǎn)性，應(yīng)立即開始抗病毒治療仁述丙型肝炎肝硬化的國際抗病毒指南是建立在為肝移植做準(zhǔn)備的基礎(chǔ)之上，我國丙型肝炎防治指南更是將失代償期丙型肝炎肝便化列為抗病毒治療的禁忌證，建議有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)然而高昂的費(fèi)用和稀缺的供肝極大地限制了其臨床應(yīng)用.使得我國的很多患者都難以對(duì)本方案進(jìn)行取舍此外一也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到肝臟移植術(shù)并不能治愈丙型肝炎，有HCV 皿癥的患者在肝吐移植術(shù)后普遍存在丙型肝炎的復(fù)發(fā)，這些接受免疫抑制的個(gè)體復(fù)發(fā)丙型肝炎后會(huì)加速發(fā)展，終導(dǎo)致移植月干日勺硬化’

         3丙型肝炎肝硬化的“分級(jí)”抗病毒治療策略
 

         面對(duì)我國丙型肝炎肝硬化比例較高、肝移植實(shí)施困難及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療方案持續(xù)病毒應(yīng)答率高的特點(diǎn)，參考國際指南，我們?cè)趪鴥?nèi)率光探索和提出了丙型肝炎肝硬化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的抗病毒治療策略(表1)，并進(jìn)行了相關(guān)的臨床應(yīng)用和研究，取得了較好白勺療效‘s 我們首先觀察了粒細(xì)胞集落刺激因子(G IM一CSF)陪伴 PEG - IFI}T。聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)化方案與PEG - IFN二減量治療對(duì)代償期丙型肝炎肝硬化抗病毒的療效比較，對(duì)快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)、早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR) ,S}'R、停藥后復(fù)發(fā)等指標(biāo)定期觀察，并隨訪48周，同時(shí)觀察肝功能復(fù)常和不良反應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GM一CSF治療組的 ETV R率、SVR率高于PEG一IFI減量組，復(fù)發(fā)率低于PFG - IFS減量組，組問比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)} 因此，采用GM一CSF陪伴標(biāo)準(zhǔn)化治療方案抗病毒治療對(duì)丙型肝炎肝硬化患者療效明顯優(yōu)于PEG一IFN。減量組，而不良反應(yīng)的發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，作者還對(duì)丙型肝炎肝硬化患者脾切除或部分脾栓塞術(shù)后抗病毒治療效果進(jìn)行觀察，將49例丙型肝炎肝硬化(基因1型)合并脾功能亢進(jìn)而失去抗病毒治療時(shí)機(jī)的患者，在行脾切除術(shù)或部分脾栓塞術(shù)、脾功能亢進(jìn)改善后3個(gè)月，給予PEG一IFN。一2a聯(lián)合利巴韋林治療，療程48周，并定期隨訪用藥期間HCV RNA等指標(biāo)及不良反應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)脾切除或部分脾栓塞術(shù)能有效治療丙型肝炎肝硬化患者脾功能亢進(jìn)，脾功能亢進(jìn)緩解后給予PEG - IFNa - 2。聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療后，其SVR率分別是65 }/c 及58. 62%因此，丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢進(jìn)的患者，在消除脾功能亢進(jìn)后給予PEG一IFNa - 2。聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療有較好的S}% R，能夠達(dá)到延緩丙型肝炎肝硬化進(jìn)展的目的.

         對(duì)丙型肝炎肝硬化實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)治療面臨的主要是療效和安全性間題，而阻礙其實(shí)施的大障礙是脾功能亢進(jìn)。解決脾功能亢進(jìn)后，可以糾正血小板中性、粒細(xì)胞減少的情況。治療前根據(jù)患者的基線特征和對(duì)治療的應(yīng)答來制定治療方案，減少或消除阻礙實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)治療的宿主因素，在嚴(yán)密控制副作用的情況下，采取更加主動(dòng)的個(gè)體化治療是提高丙型肝炎肝硬化治療成功率的重要保證。根據(jù)作者提出的丙型肝炎肝硬化的分級(jí)方法，通過采取PEG一IFN。聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案，配合不同的處置方法以解決脾功能亢進(jìn)或緩解副作用，可以有效延緩病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。 
        

目前該方案已在國內(nèi)10余家大醫(yī)院推廣應(yīng)用，使更多的丙型肝炎肝硬化患者獲益，取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。 
         4結(jié)語和展望
 

         對(duì)于慢性丙型肝炎患者，阻止疾病進(jìn)展的有效途徑是清除HCV的感染，PEG一IFN聯(lián)合利巴韋林一直是丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有30%一60%的丙型肝炎肝硬化患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有禁忌證。新研發(fā)的HCV特異性靶向治療(specif- ically targeted antiviral therapy for HCV，STAT一C)為丙型肝炎肝硬化患者帶來新的希望，其中蛋白酶抑制劑Telaprevir與Bo- ceprevir已于2011年陸續(xù)在美國上市，在中國已經(jīng)進(jìn)人臨床試驗(yàn)階段，盡管這些藥物顯示出了特異性的抗病毒作用及較少的副作用，但是STAT一C治療仍不能脫離標(biāo)準(zhǔn)治療，并且可能帶來耐藥的新問題，不難想象，在未來相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，以 IFNr。為基礎(chǔ)的抗病毒治療方法仍將是慢性丙型肝炎治療的支柱。因此，丙型肝炎肝硬化的治療仍然要基于IFN。聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。作者提出的丙型肝炎肝硬化的“分級(jí)” 抗病毒治療策略進(jìn)一步細(xì)化和補(bǔ)充了國際指南中的丙型肝炎抗病毒治療方案，使廣大患者受益。然而，對(duì)于丙型肝炎肝硬化的抗病毒治療，還有許多問題值得我們探討:(1)脾切除和脾栓塞可以解決脾功能亢進(jìn)問題，外科切除的指征是什么，兩種方法該如何選擇?(2)對(duì)于擬行肝臟移植術(shù)的患者，其抗病毒治療時(shí)機(jī)與方案仍有待進(jìn)一步研究;(3)新的小分子抗病毒藥物的問世和臨床應(yīng)用，需怎樣優(yōu)化治療方案?總之，如何權(quán)衡利弊選擇合適的治療方案使患者大獲益且危害小，仍是急需解決的重要問題。

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