PI3K抑制劑照亮治療癌癥的新途徑

來自威斯康星大學(xué)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院和Carbone癌癥中心的研究人員更好地定義了許多共同的癌癥促生長信號(hào)通路，當(dāng)其被阻斷時(shí)，能殺死癌細(xì)胞同時(shí)不傷害健康細(xì)胞。
該研究于11月21日在自然細(xì)胞生物學(xué)雜志上發(fā)表，可為許多類型的實(shí)體瘤的治療提出新的方法。
生長信號(hào)通常以結(jié)合細(xì)胞上蛋白質(zhì)受體的胞外化學(xué)激動(dòng)劑的形式存在?；罨氖荏w負(fù)責(zé)將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，終產(chǎn)生稱為PIP3的生長信使。兩年前，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校教授理查德·安德森實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，被這些激動(dòng)劑刺激的一些受體繼續(xù)傳輸信號(hào)，即使他們已被拉入細(xì)胞，隔離在囊泡（內(nèi)體），并且大概以他們的方式退化。
“根據(jù)文獻(xiàn)，受體不應(yīng)該在這些內(nèi)部位點(diǎn)產(chǎn)生PIP3，但是它們卻產(chǎn)生了，”安德森說：“我們開始問，為什么？”
在這項(xiàng)新的研究中，安德森實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Suyong Choi表明，已知存在于這種信號(hào)傳遞中的蛋白質(zhì)都存在于細(xì)胞內(nèi)的核內(nèi)體上，這支持了“內(nèi)部隔間”的想法。然而，事實(shí)是，不能在生物學(xué)上解釋：典型的信號(hào)級(jí)聯(lián)現(xiàn)象，每一步放大信號(hào)，表明應(yīng)該有越來越多的信使分子;但是在這里，PIP3和其他中間信使的水平太低而不能在內(nèi)體中檢測到。
“支架蛋白完全解決了這個(gè)問題，因?yàn)樗褚粭l裝配線，匯集所有的蛋白質(zhì)，并通過一個(gè)信使分子到級(jí)聯(lián)中的下一個(gè)蛋白質(zhì)，直到后一個(gè)蛋白質(zhì)，激活并生成PIP3，”安德森說：“Suyong Choi發(fā)現(xiàn)在內(nèi)體上支架蛋白IQGAP1和所有這些蛋白質(zhì)一起像一個(gè)幸福的家庭，這是一個(gè)令人難以置信的有效機(jī)制?！?
Choi發(fā)現(xiàn)IQGAP1復(fù)合物將PI3K通路中的所有信號(hào)組分匯集在一起。引人注目的是，這種組裝發(fā)生在幾乎所有激活細(xì)胞和細(xì)胞存活信號(hào)的激動(dòng)劑中。一旦Choi確定了復(fù)合物中的蛋白質(zhì)如何相互作用，他能夠通過添加一個(gè)小的競爭片段的IQGAP1蛋白阻止細(xì)胞中支架的形成。
安德森說：“它是能很好地阻止IQGAP1和PI3K復(fù)合物的裝配。”“真正酷的事情是，當(dāng)我們用這些抑制性片段處理不同的細(xì)胞時(shí)，IQGAP1和PI3K復(fù)合物對正常細(xì)胞幾乎沒有影響，卻非常有效地殺死癌細(xì)胞?！?
PI3K是必需的蛋白質(zhì)，并且如果細(xì)胞（和整個(gè)生物體）不具有任何功能性的PI3K，就會(huì)死亡，因?yàn)樵摰鞍踪|(zhì)涉及多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。然而，特別地，這種通過IQGAP1介導(dǎo)的途徑是癌細(xì)胞而不是正常細(xì)胞的生長和存活所需的。事實(shí)上，缺乏IQGAP1的小鼠正常發(fā)育，卻對實(shí)體瘤有抗性。
“制藥公司已經(jīng)開發(fā)了PI3K抑制劑，但其中許多都失敗了，可能是因?yàn)樗麄兇驌袅怂械腜I3Ks和不同的途徑，”安德森說：“如果能夠特異性地破壞這種激動(dòng)劑激活的PI3K通路，即在癌癥中具有特異性作用的通路，那么就可以有效地治療癌癥，我們認(rèn)為這是本研究所顯示的?！?
研究人員進(jìn)一步表明，相同的支架蛋白可傳輸胰島素信號(hào)，表明該途徑可能在糖尿病和心血管疾病以及癌癥的發(fā)病中起作用。