FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）聯(lián)用治療BRAF V600突變呈陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
2015年，F(xiàn)DA授予這兩種藥物聯(lián)用的突破性療法認(rèn)定，用于治療預(yù)后較差的BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌患者。歐盟于同年4月批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)用。
FDA還批準(zhǔn)了Oncomine Dx靶向檢測(cè)，這是一種下一代測(cè)序（NGS）測(cè)試，能夠檢測(cè)出BRAF，ROS1和EGFR基因突變。
“標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)于BRAF V600E突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果并不樂觀，所以靶向治療迫在眉睫?！敝Z華腫瘤部的CEO Bruno Strigini在一個(gè)新聞發(fā)布會(huì)上如是說(shuō)。
“達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)用的獲批，使得BRAF V600E成為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的第四個(gè)基因組生物標(biāo)志物，前三個(gè)依次是EGFR、ALK和ROS1?！眮?lái)自丹娜法伯癌癥研究院的主要研究作者、首席臨床研究員Bruce Johnson這樣說(shuō)道，“這是肺癌領(lǐng)域重要的里程碑，可以使我們更好的了解何為癌癥的基因驅(qū)動(dòng)，并針對(duì)這些生物標(biāo)志物找到有效的靶向治療方案。”
此次獲批是基于一項(xiàng)3組隊(duì)列、多中心、非隨機(jī)、開放試驗(yàn)的研究結(jié)果，這項(xiàng)研究納入的是四期非小細(xì)胞肺癌患者。
在這項(xiàng)二期研究中，36個(gè)未接受過(guò)治療的患者為一組，57個(gè)接受過(guò)治療的患者為一組，兩組患者每天服用150mg達(dá)拉非尼兩次，2mg曲美替尼一次。研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）是研究的主要指標(biāo)。第二組患者入組前都進(jìn)行過(guò)至少一次以鉑類為基礎(chǔ)的化療，其中有三分之一經(jīng)歷了至少2個(gè)治療周期。
中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月時(shí)，組患者的客觀緩解率為61.1%，其中有68%的患者疾病沒有發(fā)生進(jìn)展。藥物獲批時(shí)，還未獲得這一組患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存期的結(jié)果。然而，在治療后疾病有所緩解的患者中，有59%緩解時(shí)間持續(xù)了6個(gè)月以上。
第二組患者的客觀緩解率為63%。研究者發(fā)現(xiàn)其治療后的緩解效果持久，中位緩解持續(xù)時(shí)間可達(dá)12.6個(gè)月。
2016 年的ASCO年度會(huì)議報(bào)道了第二組患者的新結(jié)果，并發(fā)表在《The Lancet Oncology》雜志上。早期的研究結(jié)果顯示達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)用的客觀緩解率為63.2%，中位持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月。疾病總體控制率為79%，包括疾病穩(wěn)定期在12周及以上的患者。中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.7個(gè)月。
先前的研究顯示，在11.6個(gè)月的中位隨訪以后，聯(lián)用藥治療組有兩名患者（4%）疾病得到完全緩解。總體來(lái)說(shuō)，有9名患者疾病穩(wěn)定在其自身好狀態(tài)（16%）。截止2015年10月的數(shù)據(jù)顯示，疾病有所緩解的患者中有一半還處于持續(xù)緩解狀態(tài)。
這項(xiàng)二期研究的第三組納入了78名先前接受過(guò)治療的轉(zhuǎn)移性BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌患者，接受單劑量的達(dá)拉非尼治療。這一組的客觀緩解率為27%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月。
據(jù)FDA報(bào)道，整項(xiàng)研究中常見的全級(jí)別不良反應(yīng)事件發(fā)生率為20%，包括發(fā)熱、疲勞、惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚干燥、食欲下降、水腫、丘疹、發(fā)冷、出血、咳嗽和呼吸困難。常見的3/4級(jí)不良反應(yīng)有發(fā)熱、疲勞、呼吸困難、嘔吐、丘疹、出血和腹瀉。
常見（≥5%）的3/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常有低鈉血癥、淋巴細(xì)胞減少、貧血、高血糖、嗜中性白細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、低磷血癥和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增多。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室檢查異常為1/2級(jí)。
2014年1月FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。一年后，歐盟也批準(zhǔn)達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)用治療有BRAF V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者。
達(dá)拉非尼和曲美替尼靶向作用的對(duì)象分別是BRAF和MEK1/2，它們是RAS/RAF/MEK/ERK通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的兩種不同的激酶。而此通路在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤。
世界范圍內(nèi)，每年確診的非小細(xì)胞肺癌患者大約有180萬(wàn)。其中約有36000名患者，即1%到3%的患者有BRAF V600突變。
