三叉神經痛，治療靶點來了

三叉神經痛 ，是常見的腦神經疾病， 以一側面部三叉神經分布區(qū)內反復發(fā)作的陣發(fā)性劇烈痛為主要表現(xiàn)。患者的日?；顒?，例如吃飯、喝水、說話、洗臉、刷牙等都會引起劇烈疼痛，有些患者甚至微風拂面都會引發(fā)難以忍受的劇痛。因此，三叉神經痛也被稱為“天下第一痛”，甚至有患者會選擇自殺來結束痛苦。那些忍受著痛苦的患者也往往生活質量低下、焦慮和抑郁。 

到目前為止，對三叉神經痛的病理生理分子機制仍不十分了解，這導致治療藥物的嚴重缺乏。目前僅有一款藥物獲得FDA批準用于治療三叉神經痛——卡馬西平 （Carbamazepine） ，該藥物主要用于控制癲癇發(fā)作，能夠廣泛且非特異性抑制神經活動，但其副作用也非常明顯。此外，也有部分患者選擇手術治療。但長期隨訪顯示，即使進行了大程度的藥物和手術治療，許多三叉神經痛患者仍會出現(xiàn)疼痛復發(fā)。 

 該研究表明，三叉神經痛患者腦脊液中會集聚活性氧 （ROS） ，它們會直接激活疼痛離子通道TRPA1，該研究進一步確定了 NRF2轉錄網絡是三叉神經痛的潛在治療靶點。激活NRF2抗氧化轉錄網絡與抑制TRPA1一樣具有鎮(zhèn)痛效果。 該研究使用基于轉錄組引導的藥物發(fā)現(xiàn)策略，確定了兩種NRF2網絡調節(jié)劑作為潛在的治療方法。其中一種候選藥物依西美坦 （Exemestane） 已獲得FDA批準用于治療乳腺癌，因此這可能是治療三叉神經痛的一種有前途的替代療法。

在這項新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了氧化應激增加導致三叉神經性疼痛的證據(jù)。與人類患者一樣，三叉神經痛小鼠模型同樣會積累活性氧 （ROS） ，其中一些會直接激活 疼痛離子通道TRPA1。 

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，通過藥理學或在基因層面抑制TRPA1，能夠減輕疼痛。然而，直接抑制TRPA1的嘗試在臨床上難以轉化，此前的研究均告失敗。 在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，激活NRF2抗氧化轉錄網絡具有與直接抑制TRPA1一樣強大的鎮(zhèn)痛作用，同時還能逆轉潛在的氧化應激。 

研究團隊使用基于轉錄組引導的藥物發(fā)現(xiàn)策略，確定了兩種NRF2網絡調節(jié)劑——Exemestane和JQ-1。其中Exemestane已經被FDA批準用于治療雌激素受體陽性乳腺癌。因此，該藥物能夠很容易地重新用于治療三叉神經痛的研究 ，可能是治療三叉神經性疼痛的一種有前途的替代療法。

總的來說，該研究利用臨床、分子和計算相結合的方法，將NRF2轉錄網絡確定為三叉神經痛的潛在治療靶點。使用基于轉錄組引導的藥物發(fā)現(xiàn)方法，Exemestane和JQ-1確定為治療三叉神經痛的兩種候選NRF2網絡調節(jié)劑。 與目前通過抑制神經放電來減輕疼痛的藥物相比，激活NRF2轉錄網絡可能是一種通過氧化還原控制來改善疼痛的治療方法。