胰腺癌個(gè)性化醫(yī)療：破局困境，探尋希望之路

01-導(dǎo)讀

胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）被稱作“癌癥王”，其發(fā)病率與死亡率幾乎持平，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?yàn)榧值膼盒阅[瘤之一。據(jù)新統(tǒng)計(jì)，胰腺癌占?xì)W美新發(fā)癌癥的3%，80%的患者確診時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移階段，5年生存率不足10%。在中國(guó)，隨著飲食結(jié)構(gòu)改變和老齡化加劇，胰腺癌發(fā)病率逐年攀升，但其早期診斷率不足20%，治療手段長(zhǎng)期停滯，患者生存獲益極為有限。

為什么胰腺癌如此致命？首先胰腺位于腹膜后，早期癥狀隱匿，常被誤診為胃炎或糖尿??；其次胰腺癌分子特性復(fù)雜，KRAS、TP53等高頻突變驅(qū)動(dòng)腫瘤侵襲和耐藥；另外還有免疫微環(huán)境抑制，致密間質(zhì)屏障與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)不足，使傳統(tǒng)治療舉步維艱。

-02-胰腺癌的分子特征

PC的分子特征表現(xiàn)出高度復(fù)雜的特性，PC中的高頻基因突變包括KRAS（93%）、TP53（72%）、CDKN2A（30%）、SMAD4（32%）、RNF43（7%）、ARID1A（6%）、TGF-βR2（5%）、GNAS（8%）、RREB1（5%）和PBRM1（4%），此外，通過(guò)聯(lián)合分析也發(fā)現(xiàn)了其他具有較低發(fā)生頻率的突變。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的擴(kuò)增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是常見(jiàn)的體細(xì)胞畸變。

在8%的患者中觀察到已知易感基因的種系突變，如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型腫瘤中富集。這些腫瘤經(jīng)常存在RAS-MAPK途徑的突變，導(dǎo)致其過(guò)度激活。

此外，這些樣本中的蛋白質(zhì)表達(dá)譜顯示mTOR途徑具有高活性。對(duì)DNA甲基化的分析，結(jié)合mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，顯示了幾個(gè)基因的超甲基化，特別是腫瘤抑制基因或調(diào)節(jié)因子miRNA的編碼基因，其導(dǎo)致隨后的表觀遺傳沉默。

基于PC分子生物學(xué)和靶向治療的特征，近25%的PC患者可能是精醫(yī)療的候選對(duì)象。許多基因組改變可以通過(guò)特定的藥物來(lái)治療。

-03-胰腺癌治療現(xiàn)狀

胰腺癌主要治療手段包括手術(shù)切除、化療、放療等，但治療效果均不理想。胰腺癌手術(shù)切除率低（約20%），根性切除被認(rèn)為是胰腺癌治的希望，但基于胰腺特殊的解剖關(guān)系和胰腺癌特有的生物學(xué)行為，手術(shù)后5年生存率僅為20%，80%患者在術(shù)后2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且手術(shù)切除創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高。

近30年來(lái)為數(shù)眾多的化療藥物成功用于臨床，但化療總體有效率僅為30%左右，且提升很慢，化療的不良反應(yīng)也不容忽視。胰腺癌對(duì)放療中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周圍被胃和小腸等對(duì)放療高度敏感的臟器覆蓋，使放射治療的劑量難以提升到治療劑量，且不良反應(yīng)大、風(fēng)險(xiǎn)高。

近年來(lái)，靶向及免疫治療等精藥物療法的出現(xiàn)，為晚期或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌帶來(lái)了新的治療方向。目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)4款靶向藥物、1款免疫藥物用于胰腺癌。

Erlotinib(厄洛替尼)：研究顯示，與對(duì)照組相比，Erlotinib+吉西他濱組的胰腺癌1年生存率增長(zhǎng)（24% vs 19%）；無(wú)進(jìn)展生存期改善；疾病緩解率提高（59% vs 49%）。

Olaparib (Lynparza)：研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Lynparza使gBRCAm轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了近一倍（中位PFS：7.4個(gè)月 vs 3.8個(gè)月）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了47%。

Larotrectinib (Vitrakvi)：研究顯示，對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)包括胰腺癌在內(nèi)的17種不同癌癥治療的總體緩解率為75%。

Entrectinib (Rozlytrek)：研究顯示，治療NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤（包括胰腺癌）的緩解率達(dá)到57%。

Keytruda：2017年5月，Keytruda獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為第一個(gè)基于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）生物標(biāo)志物的抗癌藥物，用于治療MSI-H或dMMR實(shí)體瘤（包括胰腺癌）患者，無(wú)論腫瘤類型如何。2020年，美國(guó)FDA再次擴(kuò)大適應(yīng)癥，批準(zhǔn)Keytruda應(yīng)用于高腫瘤突變負(fù)荷的癌癥患者（包括胰腺癌）。

-04-研發(fā)前沿：靶向藥物與個(gè)體化治療曙光

近年來(lái)，針對(duì)胰腺癌的創(chuàng)新療法不斷增多，這為胰腺癌治療提供了新的選擇。

1. 靶向治療：精打擊腫瘤弱點(diǎn)

PARP抑制劑：奧拉帕利是首獲批用于BRCA突變胰腺癌維持治療的靶向藥，III期POLO試驗(yàn)顯示其將無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)近一倍。 此外，有多種PARP抑制劑，如Veliparib，Rucaparib，Talazoparib，正在進(jìn)行的單藥或與不同藥物聯(lián)合使用治療晚期PC患者的研究。

KRAS抑制劑：由于KRAS突變?cè)赑C中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關(guān)重要。針對(duì)KRAS G12C突變的sotorasib已進(jìn)入II期臨床，初步數(shù)據(jù)展現(xiàn)應(yīng)答潛力；

Claudin18.2靶向藥：在CLDN18.2陽(yáng)性胃癌中驗(yàn)證療效的抗體藥物（如zolbetuximab）正嘗試拓展至胰腺癌。

2. 免疫治療：突破“冷腫瘤”困境

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：目前，PC免疫治療的潛在目標(biāo)人群是微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）腫瘤患者亞群，其中pembrolizumab顯示了令人滿意的ORR。然而，該亞組僅代表一小部分（小于1%）PC患者。

靶向腫瘤微環(huán)境：2024 年 ESMO 大會(huì)中公布了抗CD39抗體TTX-030一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。TTX-030能夠阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，研究顯示，TTX-030一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌中位總生存期（OS）達(dá)到19.1個(gè)月。

CAR-T療法：針對(duì)MUC1、CEA等抗原的CAR-T細(xì)胞在早期試驗(yàn)中顯示局部響應(yīng)，但實(shí)體瘤微環(huán)境抑制仍是瓶頸；

雙特異性抗體（BiTE）：Tarlatamab獲批用于小細(xì)胞肺癌后，同類藥物正探索胰腺癌中的聯(lián)用策略。

3. 新型藥物研發(fā)：ADC與細(xì)胞療法并進(jìn)

ADC藥物：靶向uPAR的抗體偶聯(lián)藥物在胰腺癌的臨床前研究中展現(xiàn)出有希望的結(jié)果；

CAR-NK療法：工程化NK細(xì)胞靶向PD-L1或HER2，初步臨床前數(shù)據(jù)顯示腫瘤殺傷潛力。

-05-未來(lái)方向：多組學(xué)驅(qū)動(dòng)的個(gè)性化醫(yī)療

胰腺癌的異質(zhì)性要求治療策略從“一刀切”轉(zhuǎn)向“量體裁衣”，未來(lái)突破將聚焦于：

液體活檢技術(shù)：通過(guò)ctDNA檢測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)控基因變化，指導(dǎo)用藥調(diào)整；

多組學(xué)整合：結(jié)合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，繪制個(gè)體化治療圖譜；

聯(lián)合治療策略：“靶向+免疫”“化療+代謝調(diào)節(jié)”等組合可協(xié)同克服耐藥；

人工智能預(yù)測(cè)模型：利用AI分析臨床與分子數(shù)據(jù)，優(yōu)化治療方案選擇。

-06-結(jié)語(yǔ)

胰腺癌的治之路雖道阻且長(zhǎng)，但分子分型技術(shù)的革新與靶向藥物的涌現(xiàn)讓患者看到希望。隨著多學(xué)科協(xié)作深化、生物技術(shù)革新和全球臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)的擴(kuò)展，胰腺癌的個(gè)體化治療正從“小眾探索”走向“主流實(shí)踐”。相信在我們的共同努力下，“癌王”終將被攻克！