一類新型抗原呈遞細(xì)胞在生命早期建立腸道免疫耐受

胸腺是機(jī)體重要的淋巴器官，其功能與免疫密切相關(guān)，由幼稚 T 細(xì)胞和幫助胸腺細(xì)胞發(fā)育的上皮細(xì)胞組成。 眾所周知，健康的免疫系統(tǒng)既能抵御隨時(shí)“到訪”的外來(lái)物質(zhì)，如攻擊并消滅入侵的細(xì)菌、病毒等；又能對(duì)自身組織或外來(lái)無(wú)害抗原具有耐受性，即不產(chǎn)生免疫反應(yīng)。一旦這種免疫耐受被破壞時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)攻擊自身的組織細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫性疾病。 在胸腺內(nèi)，表達(dá)自身免疫性調(diào)節(jié)因子 （Aire） 的髓質(zhì)上皮細(xì)胞 （mTEC） 通過(guò)刪除自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞和促進(jìn)胸腺調(diào)節(jié)性 T （Treg） 細(xì)胞的發(fā)育在自我耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，除了胸腺，腸道淋巴組織是另一個(gè)誘導(dǎo)免疫耐受的主要部位。嬰兒發(fā)育中的免疫系統(tǒng)會(huì)在斷奶時(shí)暴露于大量新的膳食成分和腸道定植的微生物中。因此，在生命早期的發(fā)育窗口建立和諧的宿主-微生物關(guān)系對(duì)預(yù)防成年后發(fā)生免疫介導(dǎo)的疾病至關(guān)重要。 建立對(duì)腸道微生物耐受性的核心是幼稚 T 細(xì)胞分化成外周 Treg （pTreg） 細(xì)胞。pTreg 細(xì)胞產(chǎn)生于腸系膜淋巴結(jié) （mLN） ，對(duì)共生菌抗原作出反應(yīng)，并在抑制針對(duì)腸道微生物的炎癥免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，哪些抗原呈遞細(xì)胞介導(dǎo)了生命初期的外周 Treg 細(xì)胞分化仍是未知的。  該研究發(fā)現(xiàn)了腸道淋巴結(jié)中的一類表達(dá)特征性轉(zhuǎn)錄因子 RORγt 的新型抗原呈遞細(xì)胞，并揭示其在胸腺和外周分別建立對(duì)自身和外來(lái)抗原耐受的平行途徑，以及所發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為建立腸道免疫耐受的早期生命窗口提供了細(xì)胞基礎(chǔ)。

在這項(xiàng)新研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類新的 RORγt+ 抗原呈遞細(xì)胞 （APC） ，被稱為 Thetis 細(xì)胞 （TC） 。具有髓質(zhì)上皮細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞 （DC） 的轉(zhuǎn)錄特征。Thetis 細(xì)胞包括4個(gè)主要亞群，即 TC I-IV。雖然  I、III 亞群表達(dá)髓質(zhì)上皮細(xì)胞標(biāo)志性核因子 Aire ，但 IV 亞群不表達(dá) Aire，而是富集誘導(dǎo)生成 pTreg 細(xì)胞所需的分子，包括激活 TGF-β 的整合素 αvβ8。Thetis 細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體 （MHCII） 表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致腸外周 Treg 細(xì)胞分化嚴(yán)重受損，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)腸炎。 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在關(guān)鍵的生命早期窗口期，腸淋巴結(jié)內(nèi)的 Thetis 細(xì)胞出現(xiàn)了一波發(fā)育高峰，這與外周 Treg 細(xì)胞分化時(shí)間一致。重要的是，成年期外周 Treg 細(xì)胞的豐度是由生命第一周內(nèi)感知到的線索決定的。這表明，對(duì) Thetis 細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控可能對(duì)腸道免疫耐受產(chǎn)生持久影響，而在其中起決定性作用的是 RORγt 表達(dá)。 在該研究中，研究人員分析了 3 周齡的 MHCIIΔRORγt 小鼠，此時(shí)外周 Treg （pTreg） 細(xì)胞在腸道內(nèi)富集。他們觀察到腸系膜淋巴結(jié)和結(jié)腸固有層內(nèi)的 RORγt+pTreg 細(xì)胞減少，同時(shí)CD44h i效應(yīng)T （Teff） 細(xì)胞增多。在8周齡時(shí)，這些動(dòng)物的 RORγt + pTreg 細(xì)胞持續(xù)嚴(yán)重減少，同時(shí)結(jié)腸 TH17 細(xì)胞增多。這些發(fā)現(xiàn)與以前的研究一致，表明病理特異性 RORγt + pTreg 細(xì)胞在抑制炎癥性 TH17 細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。組織學(xué)分析表明，嚴(yán)重的結(jié)腸炎有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，粘膜潰瘍和隱窩脫落，證實(shí)了 RORγt + APC 在防止腸道免疫反應(yīng)失調(diào)中的關(guān)鍵作用。 

通過(guò)鑒定細(xì)胞類型的特異性基因，研究人員選擇性地靶向經(jīng)典樹(shù)突狀細(xì)胞 （cDC） 或 3 型先天淋巴細(xì)胞 （ILC3） ，證實(shí) cDC 與 ILC3 這兩種細(xì)胞都沒(méi)有對(duì)腸粘膜耐受性做出貢獻(xiàn)。腸道外周 Treg 的分化依賴于 Thetis 細(xì)胞中的 MHCII 抗原呈遞和 Itgb8 介導(dǎo)的 TGF-β 活化，而不依賴于 RORγt+ ILC3 和 cDC 的 MHCII 抗原呈遞。 研究人員表示，雖然個(gè)體 Thetis 細(xì)胞的精確發(fā)育仍有待確定，但一個(gè)值得注意的發(fā)現(xiàn)是與髓質(zhì)上皮細(xì)胞 （mTEC） 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和標(biāo)記的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)胸腺中 Aire+mTEC 產(chǎn)生了混合類型的細(xì)胞；但他們對(duì) Thetis 細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步挑戰(zhàn)了當(dāng)前對(duì)細(xì)胞譜系之間邊界的觀點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)造血細(xì)胞和非造血細(xì)胞之間可能存在共同目的的共享轉(zhuǎn)錄程序。 在胸腺內(nèi)，Aire+mTEC 通過(guò)負(fù)選擇和新生兒胸腺 Treg 產(chǎn)生來(lái)指導(dǎo) T 細(xì)胞耐受。Thetis 細(xì)胞在新生兒外周血 Treg 分化中的重要作用突出了胸腺和外周血耐受途徑之間的對(duì)稱性。鑒于 Aire 由 Thetis 細(xì)胞 I 和 III 亞群表達(dá)，研究人員推測(cè) Thetis 細(xì)胞可能與髓質(zhì)上皮細(xì)胞共享了額外的功能，例如對(duì)自身抗原的耐受。 總之，這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了一類新的耐受性抗原呈遞細(xì)胞類型。這群細(xì)胞在宿主-微生物共生關(guān)系建立的關(guān)鍵生命早期階段在腸道中富集。Thetis 細(xì)胞 IV 亞群能誘導(dǎo)加速胸腺外周 Treg 細(xì)胞生成。這一發(fā)現(xiàn)為建立腸道免疫耐受的早期生命窗口提供了細(xì)胞基礎(chǔ)。 該團(tuán)隊(duì)表示，進(jìn)一步對(duì) Thetis 細(xì)胞生物學(xué)的探索可能會(huì)對(duì)免疫耐受機(jī)制和自身免疫和炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生關(guān)鍵性見(jiàn)解。