乳腺癌治療 從基因組時(shí)代到后基因組時(shí)代

近年來，新輔助治療對局部乳腺癌的作用發(fā)生了巨大變化。新輔助治療的目的是使腫瘤縮小，提高后續(xù)手術(shù)的療效，降低癌癥復(fù)發(fā)，延長生存期。新輔助治療的優(yōu)勢是直接評估治療對腫塊大小的影響，通過治療前、治療期間和治療后的腫瘤生物學(xué)比較，獲得轉(zhuǎn)化研究的機(jī)會，但仍然存在許多關(guān)鍵問題。眾所周知，對腫瘤患者來說，治療有效的金標(biāo)準(zhǔn)是生存上的獲益，關(guān)于病理完全緩解（pCR）是否能轉(zhuǎn)化成生存上的獲益一直以來存在爭議，識別有效的預(yù)測生物標(biāo)志物，對于早期患者分層和個(gè)體化治療至關(guān)重要，正在重塑新輔助試驗(yàn)設(shè)計(jì)。同時(shí)，加強(qiáng)藥企和學(xué)術(shù)界數(shù)據(jù)共享迫在眉睫。通過建立大型生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)庫，科研工作者亦可方便獲得患者臨床試驗(yàn)結(jié)果。

乳腺癌治療的演變

過去幾十年，乳腺癌治療發(fā)生了巨大變化，從手術(shù)到多學(xué)科系統(tǒng)治療，包括放療、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和免疫治療。演變源于對疾病的深入理解及對癌癥獨(dú)特特征的認(rèn)識。

首先，淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者在沒有特定治療的情況下復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，從輔助治療中獲益大。

其次，三分之二的乳腺癌患者屬于激素受體（HR）陽性，可從內(nèi)分泌治療如雌激素受體（ER）抑制劑治療中獲益。

第三，乳腺癌異質(zhì)性強(qiáng)，疾病復(fù)雜，驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生的遺傳基因變異可作為有效的治療靶標(biāo)。對乳腺癌分子特征的進(jìn)一步了解，驅(qū)動(dòng)了治療藥物的成功開發(fā)，并降低了疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

乳腺癌的輔助治療，始于1957年證實(shí)輔助化療可降低乳腺癌復(fù)發(fā)、死亡率；到20世紀(jì)80年代，又里程碑地證明了早期乳腺癌患者可以從他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療中獲益；HER2靶向治療的出現(xiàn)標(biāo)志著進(jìn)入個(gè)體化治療的另一個(gè)里程碑。

新輔助治療是為局部晚期和/或無法手術(shù)的癌癥患者開發(fā)的，放療、化療或兩者聯(lián)合，試圖將不可手術(shù)乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌。后來發(fā)現(xiàn)化療可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，某些侵襲性癌癥患者也可獲益。隨后新輔助治療試圖將不可保乳乳腺癌降期為可保乳乳腺癌。里程碑意義的SABP-B18試驗(yàn)證明，術(shù)前和術(shù)后用四個(gè)周期的阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，無進(jìn)展生存期（DFS）和總生存期（OS）相當(dāng)，至此，對于術(shù)前新輔助治療的信任度迅速提升。

盡管2012年，FDA批準(zhǔn)病理完全緩解（pCR）作為研究終點(diǎn)用于藥物加速審批。但過去的10年中，新輔助臨床試驗(yàn)數(shù)量呈指數(shù)增長，即便證明了病理完全緩解上的差異，但無法證明無事件生存期（EFS）的任何差異。關(guān)于新輔助試驗(yàn)中，病理完全緩解（pCR）是否能轉(zhuǎn)化成生存上的獲益，作為支持藥物獲批的證據(jù)存在爭議。隨著時(shí)間的推移，新輔助治療也從前基因組時(shí)代過渡到了后基因組時(shí)代。

步入后基因組時(shí)代

人類基因組計(jì)劃的完成具有里程碑意義，我們在理解基因驅(qū)動(dòng)健康狀況的基礎(chǔ)方面向前邁出了一大步。進(jìn)入后基因組時(shí)代，未來有望推動(dòng)了解分子生物學(xué)改變對人類疾病影響的研究。DNA、RNA和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分。

前基因組時(shí)代新輔助試驗(yàn)探討的關(guān)鍵問題集中在識別生物活性藥物并預(yù)測其效果或調(diào)整給藥方案上。相關(guān)的開創(chuàng)研究已成為當(dāng)今臨床實(shí)踐的里程碑，如多西他賽與蒽環(huán)類藥物序貫化療方案，而不是蒽環(huán)類單藥化療，每周服一次紫杉醇而不是3周一次，以及芳香化酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬。

所有這些新輔助試驗(yàn)研究的共同點(diǎn)是基于“假說”，隨后在大型試驗(yàn)對假說進(jìn)行驗(yàn)證。前基因組時(shí)代新輔助試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)在于解決重要的臨床問題；然而，在尋找預(yù)測性生物標(biāo)志物方面結(jié)果不盡如人意。

后基因組時(shí)代，新輔助試驗(yàn)在挖掘有價(jià)值的創(chuàng)新型藥物方面發(fā)揮著重要作用。其中一個(gè)典型案例是帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療，用于HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療。僅基于小樣本量（n = 417）的新輔助研究（NeoSphere），根據(jù)病理完全緩解結(jié)果，由FDA加速批準(zhǔn)。隨后，該組合的有效性在APHINITY擴(kuò)大隊(duì)列（n = 4805）的試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

KEYNOTE-522試驗(yàn)標(biāo)志著新輔助試驗(yàn)史上一個(gè)新時(shí)代的開端：基于大型（n =1174）III期研究結(jié)果，可改善病理完全緩解和無事件生存期兩個(gè)重要研究終點(diǎn)，2021年7月，FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合化療，用于高風(fēng)險(xiǎn)、早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者新輔助治療。

研究者們深刻地理解：病理學(xué)完全緩解并不能作為預(yù)測生存期的可靠標(biāo)志物，監(jiān)管部門應(yīng)同時(shí)考慮生存獲益。除了發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物，后基因組時(shí)代的新輔助試驗(yàn)的另一個(gè)目標(biāo)是：深入了解疾病生物學(xué)并挖掘臨床有價(jià)值的預(yù)測治療響應(yīng)分子標(biāo)志物。

新時(shí)代：未來方向

新興的檢測技術(shù)（包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、藥物基因組學(xué)和功能成像）用于預(yù)測性生物標(biāo)志物開發(fā)，正在重塑早期乳腺癌新輔助臨床試驗(yàn)。

如空間轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞RNA測序聯(lián)合分析。人體的所有器官，包括乳腺，都由細(xì)胞組成。通過表征單個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，可識別同一組織內(nèi)的不同細(xì)胞亞群。然而，這一過程中需要分離細(xì)胞，破壞了組織的空間結(jié)構(gòu)信息?？臻g信息對于理解細(xì)胞間相互關(guān)系至關(guān)重要。因此，研究者們逐漸將單細(xì)胞RNA與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)聯(lián)合分析。通過數(shù)據(jù)的整合，可以區(qū)分惡性和非惡性乳腺組織間的差異和相似之處，并有助于理解腫瘤內(nèi)和腫瘤間異質(zhì)性。

生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，需要與臨床結(jié)局密切相關(guān)、有較好注釋的“候選生物標(biāo)志物”數(shù)據(jù)庫，然而，沒有臨床試驗(yàn)?zāi)軌驅(qū)崿F(xiàn)這樣的目標(biāo)。生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)的共享機(jī)制，可以免去日益復(fù)雜的獨(dú)立研究試驗(yàn)成本。

新輔助治療在早期乳腺癌系統(tǒng)治療中發(fā)揮越來越大的價(jià)值。盡管如此，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施層面仍需改進(jìn)。方案的設(shè)計(jì)需更加關(guān)注生存結(jié)果，殘余病灶（RCB）有望替代病理完全緩解（pCR），提高新輔助臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。優(yōu)化資源，提高效率，大限度地降低患者暴露于次優(yōu)且有時(shí)是有害的治療方案的風(fēng)險(xiǎn)，新輔助試驗(yàn)的隨機(jī)II期研究應(yīng)更關(guān)注有限數(shù)量患者的“信號發(fā)現(xiàn)”?？稍诟笠?guī)模的隨機(jī)III期研究中證實(shí)對無進(jìn)展生存期（EFS）的改善。

I-SPY2（NCT01042379）臨床試驗(yàn)即采用這一策略，入組前，對患者進(jìn)行分子分型，隨機(jī)分組。試驗(yàn)藥物的預(yù)測概率達(dá)到預(yù)先指定的療效或無效時(shí)，則宣布治療有效或停止給藥。對I-SPY2臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者新輔助治療后殘余病灶（RCB）與無進(jìn)展生存期（EFS）之間存在相關(guān)性，乳腺癌新輔助治療后殘余病灶越少，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率越低。

新輔助治療臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)及新輔助治療后，如何強(qiáng)化治療，改善高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者預(yù)后日益受到關(guān)注。如何找出有效的生物標(biāo)志物，對于早期患者分層和個(gè)體化治療至關(guān)重要。

后基因組時(shí)代，涌現(xiàn)出的強(qiáng)大的檢測技術(shù)手段，將有助于全方位認(rèn)識腫瘤的分子生物學(xué)特征和腫瘤微環(huán)境。試驗(yàn)過程中獲得的可靠生物標(biāo)志物和臨床數(shù)據(jù)共享機(jī)制，勢必成為未來臨床試驗(yàn)的新趨勢。