2023 CASH | 邱錄貴教授：MM免疫靶向治療不斷突破，準(zhǔn)診療引領(lǐng)血液學(xué)高質(zhì)量發(fā)展

醫(yī)脈通：MM的治療至今已有超過(guò)70年的歷史，能否請(qǐng)您為我們簡(jiǎn)單介紹一下近些年MM治療的主要發(fā)展歷程以及目前MM的診療模式？

邱錄貴 教授

MM發(fā)現(xiàn)已有百余年，但真正有效的治療應(yīng)追溯至上世紀(jì)60年代——馬法蘭的出現(xiàn)開(kāi)始。MM治療的發(fā)展大致可分為三個(gè)階段。

第一階段為傳統(tǒng)的化療階段，即以細(xì)胞毒性藥物為主的階段，包含幾項(xiàng)重要進(jìn)展：①M(fèi)P（馬法蘭+小劑量潑尼松）方案，使部分患者疾病得到有效控制，生存期得到相應(yīng)延長(zhǎng)。②VAD（長(zhǎng)春新堿+阿霉素+大劑量地塞米松）方案，其有效率較MP方案有明顯提高，且可能在對(duì)MP方案無(wú)效的患者中發(fā)揮作用。③以VAD誘導(dǎo)、大劑量馬法蘭預(yù)處理后行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），ASCT的應(yīng)用使年輕MM患者中位無(wú)進(jìn)展生存延長(zhǎng)至3年左右，總生存超過(guò)5年，且至今仍為MM治療的重要組成部分。

第二階段為新藥時(shí)代，主要包含兩類藥物，一是蛋白酶體抑制劑，硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米目前仍被認(rèn)為是不同類型MM治療的基石藥物；二是免疫調(diào)節(jié)劑，第一代沙利度胺既有免疫調(diào)節(jié)功能，又有抗血管新生作用，第二代來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案在MM治療中療效好，也已成為MM治療的基石藥物，而后還出現(xiàn)了泊馬度胺。VRd（硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松）方案聯(lián)合ASCT治療，使患者無(wú)進(jìn)展生存和總生存進(jìn)一步延長(zhǎng)，中位總生存可達(dá)8-10年甚至更長(zhǎng)。

第三階段為免疫治療階段，即后新藥時(shí)代，包含幾項(xiàng)里程碑式進(jìn)展：

①CD38單抗，達(dá)雷妥尤單抗為獲批治療MM的CD38單抗，通過(guò)幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)了其聯(lián)合已有的蛋白酶體抑制劑和/或來(lái)那度胺的治療，無(wú)論在復(fù)發(fā)/難治還是初治患者中均有良好療效，可進(jìn)一步提高緩解率、加深緩解深度、延長(zhǎng)患者生存；除達(dá)雷妥尤單抗外，Isatuximab也有望很快在國(guó)內(nèi)上市，以及由我牽頭的TJ202中國(guó)關(guān)鍵性注冊(cè)臨床試驗(yàn)也已完成，正在等待遞交上市申請(qǐng)。

②BCMA靶向治療：a.靶向BCMA/CD3的雙特異性抗體Teclistamab，在既往經(jīng)多線治療/三類藥物過(guò)度預(yù)處理患者中可獲得60%-70%的有效率；b.靶向BCMA的嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞，目前已有兩款BCMA CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在歐美國(guó)家上市，一為ide-cel，另一為cilta-cel，cilta-cel的獲批基于CARTITUDE-1研究結(jié)果，患者總緩解率超過(guò)90%，且大多數(shù)患者獲得了嚴(yán)格意義上的完全緩解，療效較ide-cel更佳，其在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)也已于日前被受理。在BCMA CAR-T的研發(fā)方面，我國(guó)與美國(guó)并駕齊驅(qū)，目前已有兩款人源化BCMA CAR-T上市申請(qǐng)被受理，一為全人源化BCMA CAR-T CT103A，其關(guān)鍵性注冊(cè)II期臨床試驗(yàn)由我和李春蕊教授共同牽頭，有效率超過(guò)95%，患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞持續(xù)時(shí)間可超1年。另一為CT053。因此，目前我國(guó)共有三款BCMA CAR-T有望上市，將為中國(guó)復(fù)發(fā)/難治患者帶來(lái)新的希望；c.靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物，如Belantamab mafodotin。

隨著新型藥物的相繼上市和治療手段的不斷進(jìn)步，MM已從中位生存僅有2-3年、致死率較高的侵襲性腫瘤變成一種能夠被有效控制、患者生存期長(zhǎng)且生存質(zhì)量高的慢性疾病。

醫(yī)脈通：隨著骨髓瘤領(lǐng)域諸多新藥的涌現(xiàn)，MM可選擇的治療方案越來(lái)越多，因此，為不同的患者制定合適的完整治療方案尤其重要。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院淋巴瘤診療中心建立的MM診療體系取得了一系列研究成果，部分成果已經(jīng)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)乃至水平。能否請(qǐng)您談?wù)勀壳癕M要實(shí)現(xiàn)真正的精診療還面臨哪些難題？

邱錄貴 教授

MM領(lǐng)域新藥層出不窮，一方面表示其始終處于熱點(diǎn)領(lǐng)域，不斷給患者帶來(lái)新的希望，另一方面也說(shuō)明其到目前為止仍無(wú)法治，患者反復(fù)復(fù)發(fā)，始終存在未滿足需求，因此促進(jìn)了藥物的研發(fā)。在這種情況下，如何為患者“量身定做”治療方案對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是很大的考驗(yàn)，尤其在中國(guó)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)發(fā)展不均衡，不同中心診療水平存在較大差異，這就要求臨床診療工作應(yīng)盡可能地規(guī)范化，實(shí)現(xiàn)精確診斷和規(guī)范治療，即根據(jù)患者年齡、體能狀態(tài)、預(yù)后分層，以及經(jīng)濟(jì)、社會(huì)狀況等諸多因素，為不同患者制定不同的一線治療方案，復(fù)發(fā)后再根據(jù)患者既往治療情況、復(fù)發(fā)后疾病性質(zhì)，以及體能狀態(tài)、臟器功能等選擇后線治療方案。因此，對(duì)于承擔(dān)大量診療工作的一線醫(yī)院的醫(yī)生，應(yīng)盡可能按照診治指南規(guī)范為患者進(jìn)行系統(tǒng)診療，對(duì)于TOP級(jí)、研究型的醫(yī)院，應(yīng)著重解決目前存在的困難，如加強(qiáng)生物學(xué)研究，以加深對(duì)疾病的理解，從而探索和制定新的診療策略。我們團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)近20年的努力已經(jīng)建立了一套完整的MM精診療體系和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究體系：

通過(guò)精確診斷明確患者疾病類型、分期和預(yù)后分層，而后制定整體治療方案。我們已開(kāi)展了3個(gè)隊(duì)列研究，從早的以沙利度胺為基礎(chǔ)整體治療的01方案，到對(duì)比沙利度胺和硼替佐米為基礎(chǔ)整體治療的02方案，再到以硼替佐米為基礎(chǔ)預(yù)后分層整體治療的03方案，使MM患者無(wú)進(jìn)展生存由研究前的13個(gè)月延長(zhǎng)至近40個(gè)月，總生存由27個(gè)月延長(zhǎng)至70多個(gè)月。

圍繞MM生物學(xué)特點(diǎn)開(kāi)展系列研究。MM難以治源于其生物學(xué)特征，一是遺傳學(xué)高度不穩(wěn)定和克隆演變，二是免疫抑制微環(huán)境導(dǎo)致免疫逃逸和無(wú)法清除微小殘留病。我們的研究發(fā)現(xiàn)：①NEK2和AURKA基因是導(dǎo)致MM遺傳高度不穩(wěn)定的關(guān)鍵分子；②通過(guò)單細(xì)胞水平的多基因FISH檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)近70%患者在復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生了克隆演變，且不同克隆演變模式對(duì)患者生存預(yù)后有重要影響，如線性進(jìn)展模式患者預(yù)后很差，總生存僅約2年，因此在MM療效評(píng)估中，不僅要關(guān)注微小殘留病水平，還應(yīng)關(guān)注微小殘留病質(zhì)量，即是否發(fā)生了克隆演變；③破骨細(xì)胞、CD38+ Treg細(xì)胞和Breg細(xì)胞均在MM免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，CD38單抗聯(lián)合來(lái)那度胺既靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)改善了免疫抑制微環(huán)境，與免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺等具有良好協(xié)同作用。

目前MM精診療面臨的難題有如下幾個(gè)方面：①診療規(guī)范化，需加強(qiáng)推進(jìn)診治指南規(guī)范的落實(shí)。②預(yù)后分層的優(yōu)化，已有的ISS分期、R-ISS分期及第2版修訂的國(guó)際分期系統(tǒng)（R2-ISS）或mSMART分層體系等均無(wú)法完整且精地反映患者預(yù)后，優(yōu)化的預(yù)后模型需在簡(jiǎn)單易推廣和精預(yù)測(cè)之間實(shí)現(xiàn)平衡。③動(dòng)態(tài)預(yù)后分層的建立，需在靜態(tài)分層的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整分層。如部分患者在診斷時(shí)未檢出任何高危因素，但使用標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳，甚至原發(fā)難治，或在緩解后早期復(fù)發(fā)，即功能性高?；颊撸枰獪?zhǔn)確識(shí)別、及時(shí)調(diào)整治療策略有助于改善其預(yù)后。④MM為多基因驅(qū)動(dòng)的疾病，很難靠單一的藥物，甚至靶向藥物也無(wú)法克服其克隆異質(zhì)性，因此需要不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用，但聯(lián)合用藥在不同預(yù)后分層患者中應(yīng)如何抉擇，尤其是高?；颊呷绾沃委熓悄壳爸攸c(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

醫(yī)脈通：目前為止，MM仍是一種不可治的疾病，患者會(huì)經(jīng)歷反復(fù)的復(fù)發(fā)，發(fā)展到難治階段。對(duì)于高危MM患者的治療您有何建議？

邱錄貴 教授

高危MM的治療是目前提高M(jìn)M整體療效、延長(zhǎng)患者總生存的重要難題。高?；颊呒窗凑諛?biāo)準(zhǔn)治療，如VRd方案序貫/不序貫ASCT，再進(jìn)行來(lái)那度胺維持治療后，總生存仍不及3年的患者，如R-ISS分期III期、伴有TP53缺失、復(fù)雜染色體核型、多種復(fù)雜遺傳學(xué)異常、原發(fā)漿白、髓外侵犯的患者。MM具有高度異質(zhì)性，標(biāo)?；颊咧形豢偵婵蛇_(dá)10余年，甚至有部分患者可能實(shí)現(xiàn)臨床治，但高危患者經(jīng)誘導(dǎo)緩解后，可能很快進(jìn)展/復(fù)發(fā)/難治，生存預(yù)后不良。

在我們中心，首先根據(jù)R-ISS分期、遺傳學(xué)、是否伴有髓外侵犯、漿細(xì)胞白血病，以及P53缺失是否為主克隆進(jìn)行靜態(tài)預(yù)后分層，以識(shí)別高危患者，甚至超高?；颊摺Ｔ趯?duì)高?；颊叩闹委煼矫?，多采用以VRd為基礎(chǔ)的四藥聯(lián)合誘導(dǎo)方案，以達(dá)雷妥尤單抗為佳，后序貫ASCT或有效的鞏固治療，而后使用達(dá)雷妥尤單抗或硼替佐米聯(lián)合來(lái)那度胺進(jìn)行維持治療。對(duì)于年輕的超高危患者，甚至采用五藥聯(lián)合方案，如VRd聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗和細(xì)胞毒性藥物，緩解后可按需選擇異基因造血干細(xì)胞移植或ASCT或CAR-T。此外，還需在靜態(tài)預(yù)后分層基礎(chǔ)上，根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)，微小殘留病的監(jiān)測(cè)和克隆演變，及早發(fā)現(xiàn)功能性高?；颊撸⒓皶r(shí)調(diào)整治療策略，以大化患者獲益。因此，MM治之路的落腳點(diǎn)即動(dòng)態(tài)預(yù)后分層驅(qū)動(dòng)的整體治療策略。

醫(yī)脈通：中國(guó)血液學(xué)科發(fā)展大會(huì)至今已歷時(shí)三屆，每屆大會(huì)的淋巴瘤骨髓瘤論壇中都留下了您的身影，您覺(jué)得今年淋巴瘤骨髓瘤論壇在設(shè)計(jì)上有哪些亮點(diǎn)或不同？

邱錄貴 教授

第三屆中國(guó)血液學(xué)科發(fā)展大會(huì)的主題為“大血液、大衛(wèi)生、大健康”，具體到淋巴瘤和骨髓瘤領(lǐng)域，本屆大會(huì)仍聚焦其診療發(fā)展的熱點(diǎn)問(wèn)題，如在骨髓瘤領(lǐng)域聚焦于預(yù)后分層和免疫治療，并邀請(qǐng)到國(guó)際上的骨髓瘤專家Nikhil C. Munshi教授作主題報(bào)告，在淋巴瘤領(lǐng)域聚焦于CAR-T細(xì)胞治療和雙特異性抗體；另外，大會(huì)還結(jié)合了相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)展，如在骨髓瘤領(lǐng)域，邀請(qǐng)到湛教授分享MM生物學(xué)研究進(jìn)展。這都反映了血液科醫(yī)師對(duì)血液學(xué)科整體發(fā)展的高度重視，對(duì)基礎(chǔ)和臨床交叉融合與轉(zhuǎn)化的密切關(guān)注。