?揭示動(dòng)脈化療栓塞后的免疫景觀和肝細(xì)胞癌進(jìn)展的潛在機(jī)制

肝細(xì)胞癌(HCC)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)后的免疫狀況仍有待澄清。本研究旨在描述TACE后的免疫景觀和HCC進(jìn)展的潛在機(jī)制。該研究收集5例未接受治療的HCC患者和5例接受TACE治療的患者的腫瘤樣本，并進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序。另外22對(duì)樣本采用免疫熒光染色和流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。該研究表明TREM2+ TAMs在抑制CD8+ T細(xì)胞中起重要作用。TREM2缺陷通過增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性來增強(qiáng)抗PD-L1阻斷的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)解釋了TACE后肝癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的原因，為TACE治療后肝癌免疫治療干預(yù)提供了新的靶點(diǎn)。

肝細(xì)胞癌(HCC)是肝癌的主要形式。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是一種治療HCC阻塞動(dòng)脈，導(dǎo)致缺血性壞死。接受TACE治療的中晚期HCC患者中位生存時(shí)間較長，腫瘤負(fù)擔(dān)可能足夠低，可以進(jìn)行可的切除。因此，TACE治療在治療機(jī)制和對(duì)腫瘤微環(huán)境的干預(yù)方面，與其他惡性腫瘤的放化療有明顯的不同。然而，TACE與腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展相關(guān)。TACE治療后的不良預(yù)后可能與腫瘤免疫微環(huán)境有關(guān)，腫瘤免疫微環(huán)境在HCC復(fù)發(fā)中起著重要作用。然而，目前尚缺乏TACE后腫瘤微環(huán)境的機(jī)制研究。單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)是一種檢測(cè)腫瘤微環(huán)境的強(qiáng)大方法，特別是各種癌癥的免疫景觀。盡管一些研究已經(jīng)描述了早期原發(fā)性和復(fù)發(fā)性HCC的單細(xì)胞免疫異質(zhì)性，但TACE后HCC的情況和腫瘤進(jìn)展的潛在機(jī)制仍然未知。TREM2+ 巨噬細(xì)胞出現(xiàn)在幾種類型的腫瘤中，與預(yù)后不良有關(guān)。此外，當(dāng)TREM2+ 巨噬細(xì)胞存在時(shí)，免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)的治療效果不充分。TREM2+ 巨噬細(xì)胞影響腫瘤免疫應(yīng)答的潛在機(jī)制尚未得到解決，盡管TREM2耗盡和抗TREM2抗體增強(qiáng)了抗PD-1治療的療效。在這項(xiàng)研究中分析了54,552個(gè)來自原發(fā)腫瘤(PT)和TACE腫瘤(TT)樣本的免疫細(xì)胞，并確定了TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)免疫抑制的潛在機(jī)制。通過使用額外的配對(duì)PT和TT數(shù)據(jù)隊(duì)列，進(jìn)一步驗(yàn)證了發(fā)現(xiàn)。本研究為肝癌患者的新型免疫治療策略的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

在TACE后的微環(huán)境中，CD8+ T細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)數(shù)量增加。TACE治療減少了CD8_C4簇，其中高度富集了腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞的預(yù)衰竭表型。TREM2在TACE后的TAMs中高表達(dá)，與不良預(yù)后相關(guān)。與TREM2- TAMs相比，TREM2+ TAMs分泌的CXCL9較少，而Galectin-1(Gal-1)較多。Gal-1促進(jìn)PD-L1在血管內(nèi)皮細(xì)胞的過表達(dá)，阻礙CD8+ T細(xì)胞的募集。TREM2缺乏也增加了CD8+ T細(xì)胞的浸潤，從而抑制了體內(nèi)HCC模型中的腫瘤生長。更重要的是，TREM2缺陷增強(qiáng)了抗PD-L1阻斷的治療效果。總之，該研究表明TREM2+ TAMs在抑制CD8+ T細(xì)胞中起重要作用。TREM2缺陷通過增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性來增強(qiáng)抗PD-L1阻斷的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)解釋了TACE后肝癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的原因，為TACE治療后肝癌免疫治療干預(yù)提供了新的靶點(diǎn)。