低免疫胰島移植，有望治1型糖尿病

胰島素已被用于治療1型糖尿病（T1DM）超過(guò)100年之久，從而將這種曾經(jīng)的致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N醫(yī)學(xué)可控的慢性疾病。然而，1型糖尿病的發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量仍然是一個(gè)問(wèn)題，尤其是對(duì)于其中25%的低血糖感知受損（IAH）患者，他們處于嚴(yán)重低血糖事件和相關(guān)發(fā)病率的高風(fēng)險(xiǎn)中。

然而，當(dāng)前的治療藥物以及血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備，既不能治1型糖尿病，也不能消除血糖水平不確定性及其帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

異基因胰島移植能夠補(bǔ)充缺失的胰島β細(xì)胞群，對(duì)有嚴(yán)重低血糖事件史的IAH患者的臨床試驗(yàn)表明，它可以控制血糖，恢復(fù)低血糖感知，并保護(hù)1型糖尿病患者免受?chē)?yán)重低血糖事件影響。之前的臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)顯示，在免疫抑制下，異基因胰島移植的功能平均持續(xù)時(shí)間為4.4至5.9年。然而，異基因胰島抑制后，即刻經(jīng)血液介導(dǎo)的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致抑制的胰島喪失，還需要終生使用免疫抑制藥物，而免疫抑制會(huì)導(dǎo)致多種副作用，包括β細(xì)胞毒性、腎毒性、感染和癌癥等，這大大限制了該策略在1型糖尿病中的廣泛使用。

在這項(xiàng)研究中，Sana Biotechnology 的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了不需要免疫抑制的人類(lèi)異基因、基因工程低免疫胰島移植的概念驗(yàn)證，在臨床前模型中，異基因低免疫胰島可以避免異基因和自身免疫反應(yīng)，并提供血糖控制。

異基因胰島移植已成功應(yīng)用于難以控制的胰島素依賴(lài)型糖尿病和低血糖感知受損（IAH）的糖尿病患者。但這種治療方法需要終身使用免疫抑制藥物，這嚴(yán)重阻礙了這種細(xì)胞替代療法在更廣大糖尿病患者群體中的廣泛使用。

在這項(xiàng)研究中，Sana Biotechnology 的研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)敲除了人原代胰島細(xì)胞中編碼I類(lèi)和II類(lèi)MHC的基因，并過(guò)表達(dá)了CD47，防止其被先天免疫細(xì)胞殺傷，然后將這些低免疫（HIP）細(xì)胞重新聚集為假胰島（p-islets），并將其移植到糖尿病人源化小鼠體內(nèi)。

結(jié)果顯示，人類(lèi)低免疫假胰島在免疫功能正常、異基因的糖尿病人源化小鼠模型中被能夠存活、定植并改善糖尿病，并避免被自身免疫系統(tǒng)殺傷。未編輯或部分編輯的低免疫假胰島細(xì)胞的存在不會(huì)損害成功編輯的低免疫假胰島細(xì)胞的存活和內(nèi)分泌功能。

研究團(tuán)隊(duì)還考慮到CD47過(guò)表達(dá)可能帶來(lái)的潛在失控問(wèn)題，他們使用CD47靶向融合蛋白，抑制CD47的過(guò)表達(dá)，作為安全開(kāi)關(guān)，能夠快速可靠地消除體內(nèi)的低免疫假胰島細(xì)胞。這位未來(lái)在臨床中使用這種療法提供了安全策略 。

由于不需要免疫抑制，該方法更夠促進(jìn)胰島移植在糖尿病中的應(yīng)用，幫助更多 有IAH和嚴(yán)重低血糖事件史的糖尿病患者擺脫胰島素注射。

該研究通過(guò) CRISPR-Cas9 基因編輯敲除了T細(xì)胞 的TRAC、B2M和CIITA基因，從而構(gòu)建出了人類(lèi)低免疫 （HIP） T細(xì)胞。然后，使用慢病毒載體讓這些HIP T細(xì)胞過(guò)表達(dá)CD47和CD19 CAR，構(gòu)建出了 異基因HIP CD19 CAR-T細(xì)胞 。

該研究進(jìn)一步證明了， 異基因HIP CD19 CAR-T細(xì)胞在免疫功能正常的人源化小鼠腫瘤模型中是安全的，且能夠?qū)崿F(xiàn)持久、有效的腫瘤清除效果。

該研究表明，基于低免疫T細(xì)胞的“通用型”CAR-T細(xì)胞療法能夠達(dá)到目前只有自體CAR-T細(xì)胞療法才能達(dá)到的治療效果，這有助于更廣大的癌癥患者及時(shí)獲得細(xì)胞治療。