揭示ATF4通過阻斷鐵死亡來抑制肝癌發(fā)生

肝癌 是世界第三大癌癥死亡原因和第六大高發(fā)癌癥，而我國的肝癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)約占世界一半左右。肝癌的發(fā)生發(fā)展與病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎等多種疾病有關(guān)，這些疾病引起的肝損傷和肝細(xì)胞死亡及相關(guān)的炎癥反應(yīng)在肝癌發(fā)生過程中起重要作用，之前研究發(fā)現(xiàn)這些肝癌相關(guān)肝病的發(fā)生常伴隨應(yīng)激反應(yīng)。

雖然肝炎肝癌的診斷和致病因子的研究取得不少進(jìn)展，但目前仍缺乏從肝炎進(jìn)展為肝癌的機(jī)制研究，這也是亟待解決的臨床問題。

該研究在非酒精性脂肪肝炎和肝癌的研究方面取得重要進(jìn)展，揭示了 ATF4通過誘導(dǎo)SLC7A11（xCT）阻斷應(yīng)激相關(guān)鐵死亡來抑制肝癌發(fā)生 ，這 為非酒精性脂肪肝炎等代謝性肝病向肝癌進(jìn)展的防治提供了新見解。

肝細(xì)胞癌 （HCC） 是原發(fā)性肝癌的主要類型和肝癌死亡的主要原因，與病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎 （NASH、ASH） 相關(guān)，所有這些都會引發(fā)細(xì)胞應(yīng)激、肝細(xì)胞死亡、炎癥和代償性增殖。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激/整合應(yīng)激反應(yīng)下游轉(zhuǎn)錄因子ATF4是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的重要蛋白，其在健康肝細(xì)胞中表達(dá)水平較低，但在癌癥中高表達(dá)。

ATF4在決定肝細(xì)胞死亡、肝損傷以及肝癌發(fā)生中起重要作用。不同于癌細(xì)胞中ATF4高表達(dá)通過賦予細(xì)胞的生長優(yōu)勢增加癌細(xì)胞的惡性以及癌癥治療中的抗藥性，研究組運(yùn)用基因敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠建立NASH和HCC模型，結(jié)合組織病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)以及轉(zhuǎn)錄組測序分析等方法研究發(fā)現(xiàn)在正常肝細(xì)胞中雖然ATF4基因敲除可以降低肝臟脂肪的聚集程度，但是卻增加肝細(xì)胞鐵死亡敏感性和增強(qiáng)肝臟炎癥反應(yīng)，因而促進(jìn)肝臟代償性增殖和肝癌的發(fā)生。應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)ATF4表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的ATF4誘導(dǎo)SLC7A11表達(dá)。SLC7A11是編碼胱氨酸

谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一個亞基，是谷胱甘肽 （GSH） 合成所必需的，并且調(diào)控鐵死亡。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)ATF4和氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子NRF2協(xié)同調(diào)節(jié)鐵死亡關(guān)鍵蛋白SLC7A11/xCT的表達(dá)，并抑制鐵死亡的發(fā)生。ATF4通過調(diào)控細(xì)胞避免過多發(fā)生鐵死亡保護(hù)損傷的肝細(xì)胞，從而降低炎癥的發(fā)生以及肝癌炎性轉(zhuǎn)化。

由于細(xì)胞死亡方式有多種，該研究也闡明了鐵死亡作為可以誘發(fā)肝炎的重要死亡方式促進(jìn)肝炎和肝癌的發(fā)生和進(jìn)展。除了在非酒精性脂肪肝炎中的保護(hù)作用，ATF4在藥物性肝損傷以及藥物毒物引起的肝癌發(fā)生中有相似作用。

該研究為肝癌防治提出了新的思路，與肝癌相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵蛋白ATF4實際上可能是預(yù)防肝癌的關(guān)鍵點(diǎn)，為發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥防治肝炎肝癌的應(yīng)激反應(yīng)和穩(wěn)態(tài)平衡的優(yōu)勢提供理論基礎(chǔ)。

何鋒 團(tuán)隊多年來致力于中西醫(yī)結(jié)合研究肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病及肝癌等癌癥的發(fā)生發(fā)展的病理機(jī)制和防治方法。該研究為國際合作項目，何鋒團(tuán)隊和美國禮來制藥公司副總裁 Benjamin Yaden 團(tuán)隊及美國國家科學(xué)院院士、美國加州大學(xué)圣地亞哥分校教授 Michael Karin 團(tuán)隊在非酒精性脂肪肝和肝癌的發(fā)病機(jī)理及尋找新的治療策略領(lǐng)域進(jìn)行了多年合作。何鋒研究員作為課題承擔(dān)者曾獲得美國禮來制藥公司的科研創(chuàng)新獎，研究“應(yīng)激反應(yīng)在非酒精性脂肪肝炎中作用以及新藥發(fā)現(xiàn)”。