Sotorasib治療KRAS p.G12C基因突變胰腺癌新進(jìn)展

胰腺癌（PC）惡性程度較高，進(jìn)展迅速，但起病隱匿，早期癥狀不典型，臨床就診時(shí)大部分患者已屬于中晚期。近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外均呈明顯的上升趨勢(shì)。國(guó)家癌癥中心2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位。 KRAS是胰腺癌中常見(jiàn)的基因組改變，占90%以上的病例。激活該癌基因的突變可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活，并在致癌過(guò)程中具有重要作用。98%的KRAS突變發(fā)生在外顯子2（ 密碼子12 ），G12D和G12V是常見(jiàn)的突變，其次是G12A/C/S（ 各2% ）和G12L/F（ <1% ）。

由于KRAS突變?cè)谝认侔┲械钠毡樾?，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關(guān)重要。然而，開發(fā)有效的KRAS抑制劑是腫瘤學(xué)研究中具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。

令人鼓舞的是，已開發(fā)出幾種結(jié)合KRAS的小分子（ 例如Sotorasib、Adagrasib ）在各種癌癥類型中顯示出良好的抗腫瘤作用。這給一小部分?jǐn)y帶G12C突變的PC患者帶來(lái)希望。

近日，一項(xiàng)單臂I/II期試驗(yàn)（NCT03600883）開展以 評(píng)估Sotorasib治療KRAS p.G12C突變胰腺癌患者的安全性和有效性 （這些患者之前接受過(guò)至少一次全身治療），新的臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)布在NEJM上。 研究人員發(fā)現(xiàn)Sotorasib在治療KRAS-G12C突變的胰腺癌患者中也有良好的效果。 

該研究第一階段的主要目標(biāo)是評(píng)估安全性并確定第二階段的推劑量；在第二階段，患者每天口服一次劑量為960 mg的Sotorasib。第二階段的主要終點(diǎn)是集中確認(rèn)的客觀反應(yīng)（定義為完全或部分反應(yīng)）；在兩個(gè)階段的合并人群中評(píng)估療效終點(diǎn)，包括客觀反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、達(dá)到客觀反應(yīng)的時(shí)間、疾病控制（定義為客觀反應(yīng)或穩(wěn)定疾?。?、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率、安全性。

研究人員招募了38名攜帶KRAS p.G12C基因突變的胰腺癌患者。 這些患者中，55%在初次診斷時(shí)已處于癌癥晚期（IV期），所有患者在入組時(shí)都患有轉(zhuǎn)移性疾病，79%的患者已經(jīng)接受過(guò)兩次以上的治療。 研究中，所有患者都接受了口服Sotorasib治療。中位治療時(shí)間為18周，66%的患者接受了3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的治療，21%的患者接受了6個(gè)月或更短時(shí)間的治療。2名患者在病情惡化后繼續(xù)接受治療，以獲取更多的臨床益處。36名患者（95%）因病情惡化等原因停止治療，其中26人死亡或退出試驗(yàn)，沒(méi)有接受后續(xù)的抗癌治療；其余10名患者中的大多數(shù)接受了化療。

從生存結(jié)果來(lái)看，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月，36.1%的患者超過(guò)了6個(gè)月；中位總生存期為6.9個(gè)月，19.6%的患者超過(guò)了12個(gè)月。

從療效來(lái)看，79%的患者腫瘤有不同程度的縮小，21%的患者有部分反應(yīng)，反應(yīng)的中位時(shí)間為1.5個(gè)月，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日期，有2名患者繼續(xù)接受治療，持續(xù)治療時(shí)間約為10個(gè)月。 

在安全性方面，所有患者都有不同程度的不良反應(yīng)，其中16名患者（42%）報(bào)告了研究者認(rèn)為與治療相關(guān)的不良反應(yīng)；6例（16%）的嚴(yán)重程度為3級(jí)。常見(jiàn)的3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)是腹瀉和疲勞（各2名患者）。沒(méi)有報(bào)告4級(jí)或5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。

這項(xiàng)研究表明， Sotorasib治療KRAS-G12C突變的胰腺癌癥是有效且安全的。

值得注意的是，研究中的大多數(shù)患者已經(jīng)嘗試過(guò)其它療法，與之前的二線化療相比，Sotorasib顯示出更好的療效。

另外，通過(guò)對(duì)接受KRAS  G12C抑制劑治療的癌癥患者的數(shù)據(jù)分析，研究者發(fā)現(xiàn)KRAS G12C和EGFR抑制劑聯(lián)合治療可以提高療效。

另有研究表明，KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗治療具有KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者，客觀緩解率達(dá)到了43%。因此，Sotorasib聯(lián)合其它藥物治療實(shí)體瘤在未來(lái)應(yīng)該有更多好消息。