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食管鱗癌免疫治療有精確決策工具

文章來源：健康報發(fā)布日期：2023-05-11瀏覽次數(shù)：100
基于基因測序數(shù)據(jù)，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授研究團(tuán)隊建立了首分子分型體系，為晚期食管鱗癌“免疫治療抗體聯(lián)合化療”的一線治療方案提供了更精確的決策工具。近日，相關(guān)研究論文在腫瘤學(xué)國際期刊《癌癥細(xì)胞》上在線發(fā)表。

  食管癌主要包括腺癌和鱗癌，其中鱗癌為常見，占食管癌的85%。過去，晚期食管鱗癌的治療以單純化療方案為主，但患者生存獲益有限，預(yù)后不佳。近年來，多項大型3期隨機(jī)對照研究證實，“PD-1抗體聯(lián)合化療”的免疫模式能讓晚期食管癌患者獲益。但是，對于PD-L1低表達(dá)和高表達(dá)的患者來說，兩者的臨床獲益情況存在爭議。而徐瑞華團(tuán)隊曾研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)水平作為療效標(biāo)志物的應(yīng)用價值有限，需尋求更為可靠的療效標(biāo)志物。

  在此次研究中，研究團(tuán)隊基于大型臨床隊列（JUPITER-06）開展了前瞻性臨床轉(zhuǎn)化研究，對486名食管鱗癌患者的治療前腫瘤組織進(jìn)行全外顯子測序。論文共同通訊作者之一、中山大學(xué)腫瘤防治中心王峰教授介紹，免疫原性和風(fēng)險致瘤變異是影響免疫治療獲益的主要因素，所以，研究團(tuán)隊從這兩方面開展研究。

  在免疫原性方面，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在既往的免疫治療療效預(yù)測過程中，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和腫瘤克隆性突變負(fù)荷均無法有效預(yù)測療效。研究人員對克隆性突變發(fā)生區(qū)域的拷貝數(shù)變異情況做出分類，并根據(jù)推斷的拷貝數(shù)變異和突變發(fā)生的先后關(guān)系，將突變定義為“早型”和“晚型”，再通過數(shù)據(jù)分析矯正得到數(shù)據(jù)模型ccTMB。驗證結(jié)果顯示，ccTMB評分?jǐn)?shù)值高的患者從化療聯(lián)合PD-1抗體中的獲益，優(yōu)于評分?jǐn)?shù)低的患者。

  人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子同樣影響腫瘤細(xì)胞的免疫原性。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原亞型HLA-B和HLA-Ⅱ的多樣性，以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是正性療效預(yù)測標(biāo)志物，聯(lián)合ccTMB可以進(jìn)一步構(gòu)成優(yōu)化的免疫原性指標(biāo)，提高預(yù)測效能。

  在風(fēng)險致瘤變異方面，部分基因組致瘤變異已被證實與PD-1抗體單藥耐藥相關(guān)。研究團(tuán)隊進(jìn)一步對突變基因和發(fā)生拷貝數(shù)變異進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)TET2突變、PIK3CA突變、染色體1q21.3區(qū)段擴(kuò)增和染色體22q11.21區(qū)段擴(kuò)增，與晚期患者對PD-1抗體聯(lián)合化療耐藥相關(guān)。

  在這些結(jié)論的基礎(chǔ)上，研究人員構(gòu)建出新的EGIC分型（食管癌基因組腫瘤免疫分型）：將免疫原性有利于聯(lián)合治療且風(fēng)險致瘤變異陰性的患者定義為EGIC1型，75%以上的該型患者在化療聯(lián)合PD-1抗體治療中持續(xù)獲益；將免疫原性有利于聯(lián)合治療或風(fēng)險致瘤變異陰性的患者定義為EGIC2型，該型患者在聯(lián)合模式中也有一定的獲益；將免疫原性不利于聯(lián)合治療或風(fēng)險致瘤變異陽性的患者定義為EGIC3型，該型患者無法在化療聯(lián)合PD-1抗體中獲益。對于EGIC3型患者，通過聯(lián)合靶向干預(yù)所攜帶的風(fēng)險致瘤變異分子事件可能是進(jìn)一步提高治療獲益的可行策略。