一種新型靶向療法或能保護(hù)神經(jīng)元免受退行性病變

研究人員發(fā)現(xiàn)新型靶向方法，可保護(hù)神經(jīng)元免受退行性病變。

帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病涉及疾病誘發(fā)的損傷導(dǎo)致的進(jìn)行性神經(jīng)元丟失。一種被稱為雙亮氨酸拉鏈激酶（Dual leucine-zipper kinase，DLK）的酶在這一過程中起著關(guān)鍵作用，它能向受損或功能異常的神經(jīng)元傳遞信號，促使其啟動“止損”程序并自我消亡。因此，阻斷 DLK 對神經(jīng)元的調(diào)控是一種有吸引力的治療策略，可以減緩疾病進(jìn)展。

然而，過去在人類患者中抑制 DLK 作用的嘗試導(dǎo)致了影響神經(jīng)系統(tǒng)的意外副作用，這表明 DLK 對神經(jīng)元也有有益作用，而不加區(qū)分地阻斷 DLK 是有害的。近日發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的一項新研究中，由天普大學(xué)（Temple University，TU）路易斯·卡茨醫(yī)學(xué)院（Lewis Katz School of Medicine，LKSOM）神經(jīng)發(fā)育和修復(fù)中心神經(jīng)科學(xué)副教授 Gareth Thomas 博士領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家描述了一種更精確的方法來阻斷受損神經(jīng)元中的 DLK，同時保留其在健康神經(jīng)元中的功能。

由于帕金森病、阿爾茨海默病和其他與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的疾病的病例到 2040 年將增加一倍，因此這一突破性研究重新點燃了人們在關(guān)鍵時刻將 DLK 抑制作為神經(jīng)退行性疾病治療策略的興趣。

“這項研究體現(xiàn)了我們卡茨醫(yī)學(xué)院研究界的創(chuàng)新精神和協(xié)作力量，” 路易斯·卡茨醫(yī)學(xué)院院長，醫(yī)學(xué)博士 Amy J. Goldberg 說，“通過發(fā)現(xiàn)一種更精確的保護(hù)神經(jīng)元的方法，Thomas 博士和他的團(tuán)隊正在為真正改變神經(jīng)退行性疾病發(fā)展軌跡的治療鋪平道路?！?/span>

在設(shè)計這一突破性的方法時，Thomas 博士的團(tuán)隊考慮了損傷對軸突的影響，軸突是神經(jīng)元上細(xì)長的突起，在大腦、脊髓和身體的其他區(qū)域傳遞沖動。當(dāng)軸突受損時，DLK 將軸突中受損部位的信號發(fā)送回神經(jīng)元的細(xì)胞核，這就觸發(fā)了自我毀滅的過程。

之前對完全阻斷 DLK 酶活性的嘗試導(dǎo)致了患者嚴(yán)重感覺神經(jīng)病變的發(fā)展。

“這一臨床發(fā)現(xiàn)表明，傳統(tǒng)的 DLK 抑制劑可能會破壞軸突的正常結(jié)構(gòu)和功能，” Thomas 博士解釋說。

抑制DLK激酶結(jié)構(gòu)域可破壞背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元的軸突完整性

為了證實這一觀點，當(dāng)他的團(tuán)隊用現(xiàn)有的 DLK 抑制劑處理培養(yǎng)的神經(jīng)元時，他們確實看到軸突結(jié)構(gòu)被迅速破壞。這啟發(fā)他們尋找一種更有選擇性地阻斷這種酶的替代方法。

Thomas 博士說：“從我們之前的一些研究中，我們知道 DLK 從神經(jīng)元中非常特定的位置開始發(fā)出自我毀滅信號。我們認(rèn)為，如果我們能阻止 DLK 到達(dá)這些地點，它就不會啟動自我毀滅的過程?！?/span>

與天普大學(xué)藥學(xué)院 Moulder 藥物發(fā)現(xiàn)中心（Moulder Center for Drug Discovery）的 Wayne Childers 博士和?？怂共趟拱┌Y中心（Fox Chase Cancer Center）的 Margret Einarson 博士合作，Thomas 博士的團(tuán)隊試圖識別改變 DLK 在細(xì)胞中的位置的化合物。

Thomas 博士說：“我們篩選了超過 28,000 種化合物，找到了兩種特別的化合物，它們可以保護(hù)神經(jīng)元免受 DLK 驅(qū)動的損傷?！?/span>

這兩種化合物不僅能夠保護(hù)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元免于退行性病變，還能在動物模型中抑制 DLK 信號通路。至關(guān)重要的是，它們未引發(fā)傳統(tǒng) DLK 抑制劑導(dǎo)致的軸突結(jié)構(gòu)破壞。

“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種令人興奮的、新穎的方法來阻斷 DLK 依賴的信號，” Thomas 博士說。

下一步是與藥物化學(xué)家合作，使化合物更有效，甚至更特異，以減少脫靶效應(yīng)。

“如果我們想要繼續(xù)發(fā)展并將其開發(fā)成藥物，目前的化合物也需要變得更穩(wěn)定。我們希望將這類化合物推向臨床，可能在未來為患者帶來有價值的治療。”他補(bǔ)充道。