納米抗體（Nbs）在CAR-T細(xì)胞療法中的應(yīng)用

用于嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療的T淋巴細(xì)胞也已配備有納米抗體（Nbs）。表達(dá)源自抗體的重組受體的工程化T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移為現(xiàn)代癌癥治療提供了巨大的機(jī)會(huì)。scFV碎片是常用的抗原識(shí)別模塊重組受體。然而，在I期臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用基于scfv的治療性T細(xì)胞常導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫反應(yīng)和CAR重定向T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性差。此外，由于實(shí)體瘤缺乏癌癥特異性靶點(diǎn)，因此CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的成功率相對(duì)較低，但CAR-T細(xì)胞療法已被證明對(duì)血液系統(tǒng)癌癥有效。由于其固有的低免疫原性，納米抗體（Nbs）是一種理想的替代重組CAR。Xie等人開發(fā)了基于納米抗體的靶向腫瘤微環(huán)境的CAR - T細(xì)胞，從而抑制了免疫功能正常小鼠實(shí)體瘤的生長。研究表明，PD-L1特異性納米抗體（Nbs）以及基質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)特異性納米抗體（Nbs）均可將工程T細(xì)胞特異性靶向到腫瘤微環(huán)境中，從而提高不同腫瘤模型的生存率。這些有前景的結(jié)果證明了基于B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞通過靶向腫瘤微環(huán)境治療實(shí)體瘤的可行性和有效性。

此外，納米抗體（Nbs）還證明了其克服癌細(xì)胞抗原逃逸的潛力，這是CAR - T細(xì)胞治療失敗的主要原因。為了克服這一局限性，Munter及其同事發(fā)表了一項(xiàng)研究，在這項(xiàng)研究中，表達(dá)雙特異性基于納米抗體（Nbs）的CAR- T細(xì)胞能夠在體外殺死表達(dá)CD20、HER2或兩者的腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明，由兩種不同納米抗體（Nbs）組成的雙特異性CAR在工程T細(xì)胞的細(xì)胞膜上穩(wěn)定高水平表達(dá)。此外，與原始納米抗體（Nbs）相比，雙特異性CAR保留了相似的抗原結(jié)合親和力。然而，未發(fā)現(xiàn)這些雙特異性CAR在癌癥治療方面有相加或協(xié)同作用。這一結(jié)果表明，進(jìn)一步的優(yōu)化對(duì)于實(shí)現(xiàn)雙價(jià)和雙特異性Nbs- Car T細(xì)胞療法的充分利用至關(guān)重要。

CAR-T細(xì)胞中傳統(tǒng)使用的抗原識(shí)別模塊ScFv被分別靶向HER2和CD20的納米抗體串聯(lián)取代。CD3ζ， CD3ζ胞內(nèi)信號(hào)域;CD28, CD28跨膜結(jié)構(gòu)域;IgG1-Fc，人IgG1 CH2CH3 (Fc)間隔體。

納米抗體偶聯(lián)物已經(jīng)展示了它們?cè)诎┌Y診斷和治療中的潛力，其中一些成功的偶聯(lián)物已經(jīng)進(jìn)入了臨床前或臨床試驗(yàn)。然而，要實(shí)現(xiàn)這些超常規(guī)粘結(jié)劑的充分利用，還有諸如半衰期、免疫成本、生物安全等問題有待解決。