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注射一次，維持一周血糖，顧臻團隊開發(fā)長效葡萄糖反應性胰島素復合物

文章來源：健康界發(fā)布日期：2023-12-16瀏覽次數(shù)：71

糖尿病 是一種慢性疾病，影響著全球超過5.37億成年人。 超過20%的糖尿病患者需要胰島素替代治療來維持血糖水平在正常范圍內(nèi)。 許多不同的胰島素配方和給藥方式已經(jīng)被開發(fā)出來以改善血糖管理。 例如，將長效基礎胰島素與餐后快速作用胰島素結(jié)合使用，可以將空腹和餐后血糖保持在正常范圍內(nèi)。

然而，胰島素治療非常繁瑣，需要每天多次皮下注射 。 此 外，胰島素需求受到一系列生理和環(huán)境因素的影響，因此，準確給藥胰島素對于糖尿病患者來說是一個挑戰(zhàn)，并且胰島素治療還可能與白天和夜間的大量的高血糖和低血糖相關。 迫切需要新的胰島素給藥策略，以有效地調(diào)節(jié)血糖，而又減少注射頻率 。

該研究開發(fā)了一種皮下注射的葡萄糖反應性胰島素復合物配方，該配方幾乎不會引發(fā)纖維囊的形成，并在1型糖尿病的小鼠和迷你豬模型進行了驗證，一次皮下注射，可維持一周的正常血糖水平，而幾乎不會導致低血糖的出現(xiàn)。

葡萄糖反應性胰島素 （GRI） 可以通過模擬β細胞功能，根據(jù)血糖變化而動態(tài)釋放胰島素，從而成為目前胰島素治療的一種有前途的替代方案。 G RI能夠感知血糖波動，并動態(tài)調(diào)整胰島素釋放速率，以調(diào)節(jié)血胰島素水平，從而實時調(diào)節(jié)血糖 。 G RI的動態(tài)組分可以擴大胰島素的治療指數(shù)，減少不合理胰島素劑量所導致的高血糖和低血糖事件。

三種葡萄糖反應機制，苯硼酸（PBA）衍生物、葡萄糖結(jié)合分子和葡萄糖氧化酶，已被廣泛用于構(gòu)建GRI 。 其 中，基于PBA的GRI進展迅速，具有快速和穩(wěn)健的體外和體內(nèi)釋放性能，具有臨床應用 的潛力。 然而，制訂一種在單次給藥后能夠?qū)⒀强刂圃谡７秶鷥?nèi)超過一周時間的GRI仍然是一個挑戰(zhàn)，這要求胰島素配方同時具備快速餐后胰島素釋放和連續(xù)、持續(xù)的基礎胰島素釋放能力。
在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一種 葡萄糖反應性胰島素配方，實現(xiàn)了葡萄糖反應性胰島素（GRI）釋放和長效性能 。該配方中，重組人胰島素與葡糖酸共價修飾，生成具有二醇基團的胰島素類似物——Glu-insulin 。 Glu-insulin可以通過動態(tài)靜電吸引和PBA-二 醇絡合與FPBA修飾的聚-?-賴氨酸（PLL-FPBA）形成穩(wěn)定的復合物。
在正常血糖條件下，強烈的靜電作用和PBA-二醇絡合導致復 合物配方在自由狀態(tài)下釋放超少量的胰島素，提供緩慢而持續(xù)的胰島素釋放，并允許高劑量釋放 。 在高血糖條件下，葡萄糖與FPBA基團的結(jié)合立即降低了PLL-FPBA的正電荷密度，并解構(gòu)了苯硼酸酯鍵，從而降低了Glu-insulin和聚合物之間的靜電吸引力和苯硼酸酯鍵密度，促進胰島素釋放 。
在化學誘導的1型糖尿病小鼠模型中，皮下注射的胰島素復合物在皮膚下形成一個儲存庫，能夠?qū)⒀阂葝u素水平保持在穩(wěn)定的“基礎”水平，并將血糖水平保持在正常范圍內(nèi)。 在葡萄糖給藥后，血 糖升高觸發(fā)胰島素復合物庫快速釋放胰島素，糾正血糖升高。 當血糖恢復到正常范圍時，血糖的下降向胰島素復合物提供負反饋信號，以降低胰島素釋放速率。 值得注意的是，該胰島素復合物是抗纖維囊形成的 ，這對于從復合物庫釋放胰島素的長效成分至關重要 。
該研究開發(fā)的葡萄糖反應性胰島素（GRI）在給藥后可實現(xiàn)一周的血糖正常，低血糖發(fā)生率極低 。此外，抗高血糖作用可持續(xù)20天以上，即使治療后1周后，皮下胰島素儲存的穩(wěn)定減少不足以使血糖保持在正常水平以下。 研究團隊還在 1型糖尿病的小型豬模型中進一步驗證了該葡萄糖反應性胰島素（GRI） 的效果 。

總的來說，該研究開發(fā)了一種 皮下注射的葡萄糖反應性胰島素復合物配方，該配方幾乎不會引發(fā)纖維囊的形成，并在1型糖尿病的小鼠和迷 你豬模型進行了驗證，一次皮下注射，可維持一周的正常血糖水平，而幾乎不會導致低血糖的出現(xiàn)。 當胰島素復合物暴露于高血糖 時，聚合物的苯硼 酸基團迅速與葡萄糖結(jié)合，打破絡合并降低聚合物的正電荷密度，從而促進胰島素釋放。 這種長效單劑制劑的治療效果支持其進一步評估和臨床轉(zhuǎn)化研究。