發(fā)現(xiàn)重癥哮喘的潛在治療靶點(diǎn)

本研究將上皮sirtuin 6 (SIRT6)作為一種表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，在重癥哮喘中控制IL-17A的致病性。Sirt6特異性敲除小鼠可通過(guò)抑制IL-17a介導(dǎo)的炎癥趨化因子和間充質(zhì)重編程來(lái)對(duì)抗變應(yīng)原誘導(dǎo)的氣道炎癥和重塑。

機(jī)制上，SIRT6直接與RORγt相互作用，并通過(guò)其PPXY基序介導(dǎo)RORγt在192位賴氨酸的去乙?；?。SIRT6促進(jìn)RORγt募集到IL-17A基因啟動(dòng)子并增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄。在重癥哮喘患者中，SIRT6高表達(dá)與氣道重塑及疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。SIRT6抑制劑(OSS_128167)減輕小鼠氣道炎癥和重塑。綜上所述，這些結(jié)果揭示了SIRT6在調(diào)節(jié)IL-17A在重癥哮喘中的致病功能，提示SIRT6可能成為重癥哮喘的潛在治療靶點(diǎn)

哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，影響全球3億患者，其中重癥哮喘患者占<10%，但占臨床費(fèi)用和死亡率的大份額。慢性氣道炎癥和氣道重塑是指支氣管結(jié)構(gòu)改變，是重癥哮喘的關(guān)鍵病理特征。氣道重塑的程度與肺功能下降和類(lèi)固醇抵抗密切相關(guān)。然而，重癥哮喘氣道炎癥和重塑過(guò)程的機(jī)制尚不完全清楚。重癥哮喘患者有嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥或中性粒細(xì)胞性炎癥或混合性粒細(xì)胞性（嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞炎癥）。常見(jiàn)的室內(nèi)和室外環(huán)境暴露會(huì)影響哮喘的氣道炎癥。氣道上皮細(xì)胞是環(huán)境因素暴露的第一個(gè)部位，導(dǎo)致氣道發(fā)展為慢性炎癥，并導(dǎo)致氣道重塑。HDM是一種復(fù)雜的混合物，含有螨蟲(chóng)過(guò)敏原和微生物產(chǎn)物。LPS是一種來(lái)源于革蘭氏陰性菌膜和環(huán)境污染的內(nèi)毒素，LPS的水平與哮喘的嚴(yán)重程度和肺功能下降有關(guān)。病理過(guò)程包括上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）增加、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積的組合。研究表明，白細(xì)胞介素（IL）?17A在EMT過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，并導(dǎo)致嚴(yán)重的哮喘。與其他哮喘表型不同，IL-17A 相關(guān)的中性粒細(xì)胞性哮喘（NA）表型表現(xiàn)出頻繁的哮喘加重或更嚴(yán)重的哮喘。IL-17A促進(jìn)氣道杯狀細(xì)胞增生、粘液分泌過(guò)多和纖維化，從而促進(jìn)氣道重塑。然而，這種細(xì)胞因子如何促進(jìn)氣道炎癥和重塑，并加速重癥哮喘的疾病進(jìn)展仍不清楚。乙?；堑鞍踪|(zhì)的一種廣泛發(fā)生的表觀遺傳修飾，參與多種生物過(guò)程。乙?；癄顟B(tài)由組蛋白脫乙酰酶（HDAC）和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的復(fù)雜平衡維持。近年來(lái)，人們對(duì)sirtuin去乙?；讣易?/span>(SIRT1-SIRT7)的生理功能進(jìn)行了研究。在7個(gè)sirtuins中，SIRT6在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、應(yīng)激反應(yīng)、基因組穩(wěn)定、能量平衡和衰老方面發(fā)揮主導(dǎo)作用。然而，SIRT6是否以及如何調(diào)控IL-17A在重癥哮喘中的致病性尚未被破譯。

SIRT6抑制劑OSS_128167 可預(yù)防哮喘小鼠氣道重塑該研究使用各種人體樣本（例如，氣道活檢樣本、支氣管肺泡灌洗液 [BALF]、外周血）和不同的嚴(yán)重哮喘小鼠模型，研究確定上皮 SIRT6 是重癥哮喘進(jìn)展期間IL-17A分泌的重要表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。SIRT6 的缺失或抑制導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞中 IL-17A 分泌受損，并通過(guò)RORγt-K192脫乙酰化改善嚴(yán)重哮喘的氣道重塑。總之，這些數(shù)據(jù)支持了阻斷SIRT6可以預(yù)防IL-17A介導(dǎo)的重癥哮喘氣道炎癥和重塑的治療假設(shè)。