研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑對肺癌治療具有極大的幫助！

 【慢性應激激素可能提高肺癌患者中EGFR抑制劑的抵抗性】根據(jù)得克薩斯大學MD安德森癌癥中心的新研究，如心理痛苦產(chǎn)生的慢性應激激素水平升高，可能會促使對常用于治療EGFR突變的肺癌患者的藥物產(chǎn)生耐藥性。臨床患者數(shù)據(jù)的回顧性分析表明，β受體阻滯劑藥物可能減緩或阻止對EGFR抑制劑的抗性發(fā)展。

今天發(fā)表在“科學轉化醫(yī)學”（Science Translational Medicine）上的這項研究使用非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系和小鼠模型來發(fā)現(xiàn)和驗證壓力激素驅動對這些療法的抵抗的途徑，稱為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。

美國每年大約有16萬人被診斷患有NSCLC，大約有15,000人患有EGFR突變的轉移性疾病，這意味著他們可以從靶向EGFR抑制劑中受益。

對于這些患者，表皮生長因子受體抑制劑初效果不錯，但抵抗力不可避免地會發(fā)展，John V. Heymach博士，胸部/頭頸部腫瘤科主任博士解釋說。這種耐藥性有時與另一種稱為T790M的EGFR突變有關，但在其他情況下，其原因尚不清楚。

“人們普遍認為壓力對癌癥患者并不好，但癌癥的診斷以及必要的治療可能會造成很大的壓力，這些數(shù)據(jù)表明，壓力激素可能直接作用于腫瘤細胞，并促進對治療的抵抗，”Heymach說?！唉率荏w阻滯劑耐受性好，價格便宜，可能會改善對EGFR靶向藥物的反應，這一概念令人興奮，應該進行臨床檢測?！?/p>

研究人員之前已經(jīng)確定了EGFR抑制劑抗性與由應激激活的免疫信號蛋白IL-6之間的聯(lián)系。因此，研究人員試圖調查壓力激素信號作為驅動抗EGFR靶向治療的替代機制。

通過MD安德森的月球射擊計劃（MD Shots Programs）建立的基礎設施，進行了大量的臨床前測試。這個合作項目的重點是加速科學發(fā)現(xiàn)的發(fā)展，進入挽救病人生命的臨床進步。由Heymach共同領導的肺癌月球射擊已經(jīng)建立了多條管道，用于重新調整現(xiàn)有藥物，并在癌細胞系中進行大規(guī)模的藥物篩選。

在培養(yǎng)的細胞系中，研究人員模擬了對普通EGFR TKIs的抗性，導致IL-6水平升高。研究科學家，該研究的主要作者Monique B. Nilsson博士解釋說，壓力激素，如腎上腺素和非腎上腺素，可以通過與β2-腎上腺素能受體結合并激活特定的信號通路來增加IL-6水平。

Nilsson說：“這意味著感應體內(nèi)其他部位的壓力的相同類型的受體，如在肺和血管中也存在于腫瘤細胞上，壓力也可以”激活“這些癌細胞。 “有趣的是，應激激素對IL-6誘導的效應在攜帶EGFR激活突變的NSCLC細胞中為明顯，我們的數(shù)據(jù)表明突變型EGFR和β2-腎上腺素能受體之間存在協(xié)同信號。

在移植的EGFR突變腫瘤細胞的小鼠中，慢性應激加速腫瘤生長。而且，β2-腎上腺素能受體的激活促進了EGFR抑制劑抗性，并且這種效應可以被β受體阻滯劑或IL-6抑制所逆轉。

根據(jù)他們的臨床前數(shù)據(jù)，研究人員對可用患者樣本和來自3期ZEST，BATTLE和3期LUX-Lung3試驗的數(shù)據(jù)進行了回顧性分析。

在用EGFR抑制劑治療的患者中，治療前血漿樣品中較高濃度的IL-6與較低IL-6水平（4.8個月和11.5個月）相比顯著更差的總生存（OS）。此外，與未用β受體阻滯劑治療的患者相比，使用β受體阻滯劑的患者血漿IL-6水平較低。

對于LUX-Lung3研究中的患者，EGFR抑制劑治療相對于單獨化療改善了無進展生存期（PFS），中位PFS分別為11.1和6.9個月。對于在研究過程中碰巧接受β受體阻滯劑的患者，EGFR抑制劑提供了更大的益處，中位PFs為13.6個月，而化療僅為2.5個，對應于進展可能性降低75％。

研究人員承認，該研究對臨床資料的回顧性分析有限。盡管這些發(fā)現(xiàn)與來自小鼠模型和NSCLC細胞系的數(shù)據(jù)一致，但是需要進行前瞻性隨機研究來證明高水平的證據(jù)并且可能改變護理標準。

“如果β受體阻滯劑的確能減緩或阻止對EGFR抑制劑的耐藥性，那么我們可能能夠給這些患者口服耐受性良好的藥物，并且每天僅花費幾美分，這對患者和該領域是主要的益處。Heymach。

研究人員正在計劃前瞻性研究，以調查β受體阻滯劑在治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者中的應用，并希望在未來幾年內(nèi)開展這些研究。

可以在科學轉化醫(yī)學的論文中找到關于該研究的完整列表。