入選年度佳Cell論文，蔡立慧團隊在單細胞層面解析阿爾茨海默病的復(fù)雜性

該封面以瓷磚的形式展示了大腦中腦細胞和基因組的組織系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，隨著疾病的發(fā)展，基因組組織隨著神經(jīng)元退化和小膠質(zhì)細胞激活而被侵蝕和打亂，反映了阿爾茨海默病對大腦細胞和分子景觀的破壞性影響。

1、單細胞圖譜揭示高認(rèn)知功能、癡呆和阿爾茨海默病病理的關(guān)聯(lián)

這篇論文入選了“Best of Cell 2023”，成為9篇年度佳 Cell 論文之一。

論文題目：Single-cell atlas reveals correlates of high cognitive function, dementia, and resilience to Alzheimer’s disease pathology

通訊作者：蔡立慧、Manolis Kellis

阿爾茨海默病（AD）是全球癡呆癥常見的原因，但認(rèn)知障礙的分子和細胞機制仍然不為人所知。為了解決這個問題，該研究生成了老年人前額葉皮層的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，覆蓋了427名不同程度AD病理和認(rèn)知障礙患者死后人腦樣本中的230萬個細胞。

這項研究分析確定了興奮性神經(jīng)元亞型之間共享的AD病理相關(guān)改變，揭示了興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中凝聚素復(fù)合物和DNA損傷反應(yīng)因子的協(xié)調(diào)增加，并發(fā)現(xiàn)了與高認(rèn)知功能、癡呆和對AD病理的適應(yīng)性相關(guān)的基因和通路。此外，該研究還確定了在AD中選擇性損耗的生長抑素抑制神經(jīng)元亞型，發(fā)現(xiàn)了兩組不同的抑制神經(jīng)元，它們在晚年保持高認(rèn)知功能的個體中更為豐富，并發(fā)現(xiàn)了抑制性神經(jīng)元和對AD病理的適應(yīng)性之間的聯(lián)系。

2、神經(jīng)元DNA雙鏈斷裂導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中基因組結(jié)構(gòu)變異和三維基因組混亂

論文題目：Neuronal DNA double-strand breaks lead to genome structural variations and 3D genome disruption in neurodegeneration

通訊作者：蔡立慧、Manolis Kellis

神經(jīng)元中持久的DNA雙鏈斷裂（DSB）是包括阿爾茨海默病（AD）在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的早期病理標(biāo)志，具有破壞基因組完整性的潛力。

該研究使用單核RNA-seq在阿爾茨海默病患者死后捐獻的前額葉皮層樣本中發(fā)現(xiàn)，AD中的興奮性神經(jīng)元富集了體細胞鑲嵌基因融合，基因融合特別富集在具有DNA損傷修復(fù)和衰老基因特征的興奮性神經(jīng)元中。此外，在神經(jīng)退行性疾病的CK-p25小鼠模型中，體細胞基因組結(jié)構(gòu)變異和基因融合在存在DSB的神經(jīng)元中富集。富集DSB的神經(jīng)元還具有較高的凝聚素水平，伴隨著與突觸、神經(jīng)元發(fā)育和組蛋白基因轉(zhuǎn)錄變化相一致的3D基因組組織的漸進性多尺度破壞?？傊?，該研究證明了神經(jīng)元中DSB對基因組穩(wěn)定性和3D基因組組織的破壞，是神經(jīng)退行性疾病進展中的病理步驟。

3、人類小膠質(zhì)細胞狀態(tài)動態(tài)在阿爾茨海默病進展中的作用

論文題目：Human microglial state dynamics in Alzheimer’s disease progression

通訊作者：Manolis Kellis、蔡立慧

小膠質(zhì)細胞狀態(tài)改變會影響神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行和疾病，但目前仍不清楚。該研究報告了443名人類受試者和不同阿爾茨海默?。?/span>AD）病理表型的194000個單核小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組。

該研究注釋了12個小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，包括AD失調(diào)的穩(wěn)態(tài)、炎癥和脂質(zhì)處理狀態(tài)。鑒定了1542個AD差異表達基因，包括小膠質(zhì)細胞狀態(tài)特異性和疾病階段特異性改變。通過整合表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和基序信息，該研究推斷了小膠質(zhì)細胞狀態(tài)的上游調(diào)節(jié)因子、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、增強子基因鏈接和轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動的小膠質(zhì)細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換。該研究還證明了研究中預(yù)測的穩(wěn)態(tài)激活因子的異位表達誘導(dǎo)了人誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）來源的小膠質(zhì)樣細胞的穩(wěn)態(tài)特征，而抑制炎癥激活因子可以阻止炎癥進展。

該研究確定了AD風(fēng)險基因在小膠質(zhì)狀態(tài)中的表達，以及AD進展過程中AD風(fēng)險基因及其調(diào)節(jié)因子的差異表達?？傊撗芯刻峁┝诵∧z質(zhì)狀態(tài)的潛在見解，包括狀態(tài)特異性和AD分期特異性的小膠質(zhì)細胞的改變。

4、對阿爾茨海默病的表觀基因組分析確定了致病變異，并揭示了表觀基因組的侵蝕

論文題目：Epigenomic dissection of Alzheimer’s disease pinpoints causal variants and reveals epigenome erosion 

通訊作者：Manolis Kellis、蔡立慧 

一些研究已經(jīng)確定了數(shù)十個與阿爾茨海默病（AD）風(fēng)險相關(guān)的非編碼基因座，但它們的機制和AD轉(zhuǎn)錄調(diào)控回路仍不清楚。 在這項研究中，研究團隊對來自92名AD患者和無AD者的前額葉皮層的850000個細胞核表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組圖譜進行了分析，以構(gòu)建大腦調(diào)控組圖譜，包括表觀基因組圖譜、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、共可及模塊和細胞類型特異性的peak-to-gene鏈接。該研究開發(fā)了多模態(tài)整合和使用peak-to-gene鏈接檢測調(diào)控模塊的方法。發(fā)現(xiàn)了AD風(fēng)險基因座富集在小膠質(zhì)細胞增強子和特定轉(zhuǎn)錄因子中，包括SPI1、ELF2和RUNX1。研究團隊檢測到9628個細胞類型特異性的ATAC-QTL基因座，并與peak-to-gene鏈接整合，以優(yōu)先考慮AD變異調(diào)控回路。 該研究報告了神經(jīng)膠質(zhì)細胞晚期AD和神經(jīng)元早期AD中調(diào)控模塊的差異可及性。引人注目的是，晚期AD大腦顯示出全局表觀基因組失調(diào)，表明表觀基因組侵蝕和細胞身份喪失。

5、早期阿爾茨海默病在人腦皮層中的病理表現(xiàn)涉及到瞬時細胞狀態(tài)

論文題目：Early Alzheimer’s disease pathology in human cortex involves transient cell states 

通訊作者：Evan Z. Macosko 

阿爾茨海默?。?/span>AD）的細胞擾動主要研究在人類尸檢樣本和模型生物體中。在這項研究中，研究團隊從一個罕見的隊列皮層活檢中生成了一個單核圖譜，該隊列來自不同程度AD病理的活體個體。接下來，研究團隊進行了系統(tǒng)性的跨疾病和跨物種整合分析，以確定一組特異于早期AD病理的細胞狀態(tài)。該研究發(fā)現(xiàn)并命名了一種變化——早期皮層淀粉樣蛋白反應(yīng)，在神經(jīng)元中出現(xiàn)。該研究還發(fā)現(xiàn)了興奮性神經(jīng)元喪失之前的過渡性過度活躍狀態(tài)，并在獨立的活檢標(biāo)本上通過急性切片生理學(xué)證實了這一點。隨著AD病理的增加，過度表達神經(jīng)炎癥相關(guān)過程的小膠質(zhì)細胞也擴大了。在這早期過度活躍階段，少突膠質(zhì)細胞和錐體神經(jīng)元都上調(diào)了與β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和加工相關(guān)的基因。 總的來說，這項整合分析為在AD發(fā)病早期靶向回路功能障礙、神經(jīng)炎癥和淀粉樣蛋白產(chǎn)生提供了一種組織框架。