揭示APOE的促骨關(guān)節(jié)炎新作用

該研究對(duì)人類IPFP和滑膜組織進(jìn)行了單細(xì)胞和單核RNA測(cè)序，以闡明其細(xì)胞組成和轉(zhuǎn)錄譜。計(jì)算軌跡分析揭示了二肽基肽酶4+ 間充質(zhì)細(xì)胞作為IPFP脂肪細(xì)胞和滑膜內(nèi)層成纖維細(xì)胞的共同祖細(xì)胞，表明IPFP和滑膜代表一個(gè)整合的組織單位。OA在間充質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)了促纖維化和炎癥表型，biglycan+ 中間成纖維細(xì)胞是OA纖維化的主要貢獻(xiàn)者。

該研究鑒定了來自中間成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的載脂蛋白E（APOE）信號(hào)作為關(guān)鍵調(diào)控因子。人軟骨與可溶性APOE的體外培養(yǎng)加速了蛋白聚糖的降解。通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射抗-APOE中和抗體抑制了膠原酶誘導(dǎo)的小鼠OA的進(jìn)展，證明了APOE對(duì)軟骨的有害影響?？傊?，該研究通過描述健康與OA關(guān)節(jié)中人IPFP和滑膜的細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄景觀，為設(shè)計(jì)進(jìn)一步的OA治療策略提供了一個(gè)框架

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是常見的退行性肌肉骨骼疾病，影響著全球數(shù)億人。膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的病理涉及整個(gè)關(guān)節(jié)的變化，包括軟骨、滑膜、半月板、脂肪墊、關(guān)節(jié)下骨和其他結(jié)構(gòu)。隨著疾病的進(jìn)展，患者會(huì)遭受關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、畸形和功能障礙，降低生活質(zhì)量和壽命。盡管已知一些驅(qū)動(dòng)因素，如年齡、性別、遺傳、肥胖和創(chuàng)傷，但由于疾病表型的復(fù)雜性，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的病因仍然知之甚少。目前，沒有有效的藥物治療能夠改善該病的進(jìn)展。因此，闡明發(fā)病機(jī)制并尋找新的治療靶點(diǎn)具有重要意義。髕骨下脂肪墊（IPFP）是一種位于膝關(guān)節(jié)的髕韌帶、股骨髁和脛骨髁之間的白色脂肪組織。IPFP維持關(guān)節(jié)的機(jī)械穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)滑膜液的分布，并參與軟骨穩(wěn)態(tài)。在骨關(guān)節(jié)炎中，IPFP分泌炎性細(xì)胞因子并發(fā)生纖維化。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，IPFP中的組織炎癥和纖維化在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和進(jìn)展中起著重要作用。然而，其潛在的細(xì)胞和分子機(jī)制仍有待確定。

抑制APOE可延緩小鼠膠原酶誘導(dǎo)OA模型的進(jìn)展（圖片源自Science Translational Medicine  ）白色脂肪組織（WAT）是一種由成熟脂質(zhì)負(fù)荷的脂肪細(xì)胞（ADs）和基質(zhì)血管組分（SVF）組成的異質(zhì)組織，包括AD前體細(xì)胞、免疫細(xì)胞和血管細(xì)胞。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，如單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），通過識(shí)別先前未知的細(xì)胞種群和功能，擴(kuò)展了對(duì)外周WAT沉積物的細(xì)胞異質(zhì)性的理解。研究發(fā)現(xiàn)了一群抑制AD分化并抑制脂肪組織擴(kuò)張的基質(zhì)細(xì)胞，以及在人和小鼠脂肪組織中產(chǎn)生preadipocytes（preADs）和ADs的二肽基肽酶4+（DPP4）前體細(xì)胞群體。此外，在免疫細(xì)胞組分內(nèi)部，轉(zhuǎn)錄組方法支持了鑒定一種通過吸收脂滴抑制脂肪細(xì)胞肥大和組織炎癥的巨噬細(xì)胞亞型。scRNA-seq研究WAT的一個(gè)局限性是由于其細(xì)胞體積大且易碎，未能在數(shù)據(jù)集中捕獲成熟ADs。為了克服這一限制，采用了單核RNA測(cè)序（snRNA-seq）技術(shù)，該技術(shù)可在從快速冷凍組織樣本中分離的細(xì)胞核上執(zhí)行，用于確定成熟ADs的轉(zhuǎn)錄特征。這種snRNA-seq方法定義了不同的AD亞群，并展示了肥胖時(shí)脂肪組織中差異的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。這些研究表明外周脂肪組織內(nèi)存在高度的細(xì)胞異質(zhì)性，并為了解脂肪組織在疾病機(jī)制中的作用提供了新的見解。IPFP是一種獨(dú)特的WAT類型，因?yàn)樗苯佣掷m(xù)地與關(guān)節(jié)囊一側(cè)的滑膜接觸?；び糜诋a(chǎn)生滑膜液以實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)的有效運(yùn)動(dòng)。在解剖學(xué)上，滑膜由兩層（內(nèi)層和次內(nèi)層）組成，包含滑膜成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管和其他免疫細(xì)胞?；さ拇蝺?nèi)層直接毗鄰IPFP。新興的觀點(diǎn)認(rèn)為IPFP和滑膜是解剖學(xué)和功能學(xué)上的一個(gè)整體單位，而不是兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)。盡管廣泛認(rèn)識(shí)到IPFP和滑膜在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展中的病理變化，但尚未系統(tǒng)研究健康和骨關(guān)節(jié)炎條件下的人體捐贈(zèng)者的組織，以檢查細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄的變化。

顯示了導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)損傷的膝關(guān)節(jié)髕下脂肪墊(黃色)和滑膜(紅色)內(nèi)的細(xì)胞群(右)和可溶性信號(hào)(左)。骨關(guān)節(jié)炎是一種整個(gè)關(guān)節(jié)的疾病，新療法的發(fā)展將需要對(duì)所涉及的細(xì)胞類型有全面的了解。在這里，Tang等人提供了健康膝關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)炎患者髕骨下組織的單細(xì)胞圖譜。作者發(fā)現(xiàn)脂肪墊和滑膜中的成纖維細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞釋放的載脂蛋白E是骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的一個(gè)因素。在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中，抗體介導(dǎo)的載脂蛋白E中和降低了疾病嚴(yán)重程度，支持這種治療方法的進(jìn)一步發(fā)展（圖片源自Science Translational Medicine  ）該研究評(píng)估了來自人類健康供體（HDs）或患有骨關(guān)節(jié)炎的患者的聯(lián)合IPFP和滑膜組織的生物樣本。通過采用scRNA-seq和snRNA-seq方法，作者確定了IPFP和滑膜組織中的間充質(zhì)和髓樣細(xì)胞亞群，并在OA中描述了病理變化。通過整合先前報(bào)道的人關(guān)節(jié)軟骨的scRNA-seq數(shù)據(jù)集，作者進(jìn)行了體外分析，預(yù)測(cè)了關(guān)節(jié)內(nèi)的細(xì)胞相互作用。轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)、體外信號(hào)預(yù)測(cè)和小鼠膠原酶誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型表明，載脂蛋白E（APOE）在髕下脂肪墊和滑膜在OA引起的軟骨退化中起著關(guān)鍵作用。總之，該研究生成了人類IPFP和滑膜在健康和骨關(guān)節(jié)炎條件下的細(xì)胞圖譜，并揭示了OA治療未來研究的潛在目標(biāo)。