微小的腦泡攜帶完整的編碼

在大腦中，在細(xì)胞間游走的囊泡攜帶的改變細(xì)胞功能的指令比以往認(rèn)為的更為完整。

在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上發(fā)表的研究結(jié)果中，作者、醫(yī)學(xué)博士 Jerold Chun 博士及其團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在來自阿爾茨海默病患者捐贈的死后腦樣本中，這些囊泡內(nèi)的生物指令存在差異。

這項(xiàng)研究中研究的微小腦泡為小型細(xì)胞外囊泡（sEVs）。這些微小的生物水球是由體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞產(chǎn)生的，用于運(yùn)輸多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和細(xì)胞代謝副產(chǎn)物，以及受體細(xì)胞用來構(gòu)建新蛋白質(zhì)的 RNA 核酸代碼。

由于這種具有生物活性物質(zhì)很容易引發(fā)其他細(xì)胞的變化，科學(xué)家們對腦 sEVs 很感興趣，因?yàn)?/span>它們可能是傳遞正常和錯(cuò)誤的指令的媒介，這些指令涉及神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。?/span>進(jìn)展過程中在大腦中積累的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)。

要成為導(dǎo)致不需要的蛋白質(zhì)積累的潛在因素，sEVs 必須攜帶具有足夠信息的藍(lán)圖，以使其他細(xì)胞能夠產(chǎn)生有問題的蛋白質(zhì)。大多數(shù)以前的研究表明，攜帶蛋白質(zhì)計(jì)劃的信使 RNA（mRNA）被切割成太多較短的片段，無法讓受體細(xì)胞改變其構(gòu)建模式。

“在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)事實(shí)恰恰相反，”桑福德·伯納姆·普雷比斯遺傳障礙與衰老研究中心的教授 Jerold Chun 說，“通過使用一種相對較新的 DNA 測序技術(shù)——PacBio 長讀測序技術(shù)，我們鑒定出超過 10,000 個(gè)全長 mRNA?！?/span>

研究團(tuán)隊(duì)從 12 名被診斷為阿爾茨海默病患者的死后腦樣本和 12 名無阿爾茨海默病（或其他已知神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/span>的捐贈者的前額葉皮層中分離出sEVs。所鑒定的 mRNA 中近 80% 為全長，允許它們被受體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄成可行的蛋白質(zhì)。

“為了證實(shí)人類樣本中長讀測序的結(jié)果，我們還觀察了從小鼠細(xì)胞中分離出的囊泡，” SBP 博士后研究員、第一作者 Linnea Ransom 博士說，“我們在三種腦細(xì)胞類型（星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元）中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，全長轉(zhuǎn)錄本的平均比例在 78% 至 86% 之間?！?/span>

除了分析和驗(yàn)證關(guān)于腦 sEVs 中 mRNA 長度的結(jié)果外，研究人員還比較了sEV mRNA 轉(zhuǎn)錄組中反映的基因的順序。在阿爾茨海默病樣本中，有 700 個(gè)基因的表達(dá)增加，而近 1,500 個(gè)基因的活動減少。

科學(xué)家們確定，這 700 個(gè)上調(diào)基因與炎癥和免疫系統(tǒng)激活有關(guān)，這符合神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。?/span>中已知的腦部炎癥模式。研究人員還發(fā)現(xiàn)，先前全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中與阿爾茨海默病相關(guān)的許多基因也存在于阿爾茨海默病 sEVs 中。

這些囊泡中包含的基因表達(dá)的變化揭示了炎癥特征，這可能作為觀察阿爾茨海默病進(jìn)展過程中大腦中發(fā)生的疾病過程的窗口，” Chun 說。

在這項(xiàng)研究之后，Chun 及其團(tuán)隊(duì)將更深入地研究細(xì)胞如何包裝 sEVs，以及封閉的 mRNA 代碼如何導(dǎo)致阿爾茨海默病中受影響的其他腦細(xì)胞的功能變化。對 sEVs 及其 mRNA 內(nèi)容的更好理解可能有助于發(fā)現(xiàn)可用于改善阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期檢測的生物標(biāo)志物，同時(shí)確定新的疾病機(jī)制以提供新的治療靶點(diǎn)。

“此外，sEVs 自然發(fā)生，作為細(xì)胞間運(yùn)輸生物活性物質(zhì)的載體，因此也可能利用它們作為未來腦部療法的靶向輸送系統(tǒng)，” Chun 說。