創(chuàng)新顯微鏡揭開了阿爾茨海默病代謝之謎

研究人員采用先進(jìn)的成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病的代謝過程，研究結(jié)果為新的治療策略提供了啟示。

阿爾茨海默病會(huì)導(dǎo)致記憶、思維和行為出現(xiàn)嚴(yán)重問題，是失智癥常見的形式，每年影響全球超過 5,000 萬人。預(yù)計(jì)到 2050 年，這一數(shù)字將增加兩倍。

加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California San Diego，UCSD）的科學(xué)家們利用自己先進(jìn)的成像技術(shù)，揭示了阿爾茨海默病中脂質(zhì)(包括脂肪、油脂和許多激素在內(nèi)的一類分子)代謝的變化過程。他們還揭示了一種用新藥和現(xiàn)有藥物靶向這一代謝系統(tǒng)的新策略。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細(xì)胞代謝》（Cell me[x]tabolism）雜志上。

UCSD 醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系助理教授、作者和共同通訊作者 Xu Chen 博士：“自從我們了解阿爾茨海默病以來，脂質(zhì)就與這種疾病有關(guān)?！彼傅氖?/span> Alois Alzheimer 于 1907 年發(fā)表的報(bào)告，該報(bào)告描述了第一位被診斷出患有這種疾病的人的大腦中異常存在的脂肪沉積。“自那時(shí)以來，人們一直把重點(diǎn)放在 tau 蛋白和其他蛋白質(zhì)上，以致直到 10 年左右，研究界基本上忽略了該疾病的這一重要方面?！?/span>

我們發(fā)起了這一富有成果的合作，利用先進(jìn)的受激拉曼散射（Stimulated Raman Scattering ，SRS）技術(shù)研究 tau 蛋白病患者大腦中的脂質(zhì)代謝。” SRS 成像是一種分析樣本中分子與激光相互作用方式的方法。

在大腦中，脂質(zhì)以微小液滴的形式存在，控制著多種過程，如能量儲(chǔ)存和細(xì)胞對(duì)壓力的響應(yīng)。在健康的大腦中，這些過程受到嚴(yán)格調(diào)控，但在阿爾茨海默病或類似疾病中，脂質(zhì)液滴的代謝可能會(huì)出現(xiàn)異常。雖然科學(xué)家們知道阿爾茨海默病與脂質(zhì)代謝之間存在關(guān)聯(lián)，但它們之間如何相互影響一直是個(gè)謎。

為了解答這一問題，研究團(tuán)隊(duì)直接觀察了過度表達(dá) tau 蛋白的小鼠大腦中的脂質(zhì)液滴。他們使用了 UCSD 雅各布斯工程學(xué)院 Lingyan Shi 實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的先進(jìn) SRS 成像平臺(tái)。該平臺(tái)能夠在不使用化學(xué)染料的情況下，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)液滴進(jìn)行微觀成像，因?yàn)榛瘜W(xué)染料可能會(huì)改變脆弱的分子并影響結(jié)果。

雅各布斯工程學(xué)院生物工程助理教授、共同通訊作者 Lingyan Shi 博士說：“有趣的是，在 tau 蛋白病患者的大腦中觀察到的惰性脂質(zhì)液滴與衰老大腦中的脂質(zhì)液滴表現(xiàn)出相似的行為。我們現(xiàn)在正專注于通過結(jié)合 SRS 成像和其他多學(xué)科技術(shù)，來理解其背后的機(jī)制。我們的方法在生物學(xué)上是中性的，因此我們能夠以盡可能少的干擾觀察大腦在分子層面發(fā)生的情況?！?/span>

Lingyan Shi 和她的團(tuán)隊(duì)，包括 Yajuan Li，率先采用了一種新方法，該方法使用一種特殊改性的水——重水，作為代謝探針。

Lingyan Shi 補(bǔ)充說：“我們不使用典型的化學(xué)染料來染色脂質(zhì)，而是使用自然參與代謝活動(dòng)的重水。這為我們提供了脂質(zhì)如何在時(shí)空上形成的更清晰圖像，這是其他方法無法實(shí)現(xiàn)的。我們目前的重點(diǎn)是理解衰老和疾病背景下脂質(zhì)代謝這些動(dòng)態(tài)變化背后的機(jī)制?！?/span>

研究人員發(fā)現(xiàn)，在 tau 蛋白病患者的大腦中，神經(jīng)元因壓力或損傷而積累了過多的脂質(zhì)。這種涌入迫使神經(jīng)元將多余的脂質(zhì)卸載到大腦中的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞上。這些小膠質(zhì)細(xì)胞隨后會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步給神經(jīng)元帶來壓力，觸發(fā)一個(gè)不斷重復(fù)且惡化的循環(huán)。

這些圖像顯示含有脂滴的小膠質(zhì)細(xì)胞（白色斑點(diǎn)）。UCSD 的研究人員揭示，在患有阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的大腦中，神經(jīng)元將過量的脂滴卸載到小膠質(zhì)細(xì)胞上，進(jìn)而引發(fā)炎癥。

除了描述這一過程外，他們還能夠確定一種關(guān)鍵的酶，稱為腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），它負(fù)責(zé)調(diào)控這個(gè)循環(huán)。研究人員認(rèn)為，打破這個(gè)循環(huán)可能會(huì)為阿爾茨海默病解鎖新的治療方案。Chen 博士對(duì)修改脂質(zhì)代謝的現(xiàn)有藥物進(jìn)行重新利用的可能性特別樂觀。

Chen 博士說：“我們認(rèn)為這不是一個(gè)偶然現(xiàn)象。證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝是阿爾茨海默病的驅(qū)動(dòng)機(jī)制。有許多藥物在其他身體系統(tǒng)（如肝臟）中靶向脂質(zhì)代謝，因此我們可能能夠使用我們已有的工具來改變這一系統(tǒng)。”