關(guān)于乳腺癌的個(gè)性化治療策略
文章來源：360國(guó)際醫(yī)療網(wǎng)發(fā)布日期：2024-12-16瀏覽次數(shù)：8 本研究回顧性分析了1071例轉(zhuǎn)移性乳腺癌（me[x]tastatic breast cancer， MBC）患者的循環(huán)腫瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)，探討HER2低表達(dá)MBC患者的臨床病理特征和基因改變。研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)化療、內(nèi)分泌治療或CDK4/6抑制劑治療的應(yīng)答方面，研究人員未發(fā)現(xiàn)HER2-0和HER2低表達(dá)乳腺癌患者之間有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尤其是，在有代謝通路相關(guān)基因突變的亞組中，研究人員發(fā)現(xiàn)HER2低表達(dá)組對(duì)這些治療的反應(yīng)優(yōu)于HER2-0表達(dá)組。研究人員將低HER2 MBC分為3個(gè)簇，為后續(xù)精治療提供了參考。本研究為深入了解HER2低表達(dá)MBC的生物學(xué)特性提供了有價(jià)值的見解，為制定個(gè)性化治療策略提供了參考。
背景信息
人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌在所有乳腺癌病例中約占20%-30%，與不良預(yù)后有關(guān)。HER2蛋白的高表達(dá)作為識(shí)別可能從靶向HER2的藥物中獲益的患者的關(guān)鍵指標(biāo)，起著至關(guān)重要的作用。目前，HER2陽(yáng)性乳腺癌的分類基于免疫組織化學(xué)染色（IHC）評(píng)分為3+和/或原位雜交（ISH）擴(kuò)增。HER2低（HER2 IHC 1+或2+/ISH-）乳腺癌被排除在HER2靶向治療之外，約占HER2陰性乳腺癌的40%-60%。然而，新興的臨床證據(jù)表明，HER2低乳腺癌患者可能從靶向HER2的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）中獲益。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與HER2-低乳腺癌相比，HER2-0乳腺癌在p53信號(hào)通路、檢查點(diǎn)因子和細(xì)胞周期途徑中具有更高的體細(xì)胞突變頻率。研究人員還發(fā)現(xiàn)，與HR陽(yáng)性組的HER2-0腫瘤相比，HER2-低乳腺癌在細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)水平較低，而在與基底樣特征相關(guān)的基因表達(dá)水平較高。一項(xiàng)研究的結(jié)果表明，在HR陽(yáng)性乳腺癌患者中，HER2-低亞組中BRCA2基因的遺傳突變的發(fā)生率高于其他HER2狀態(tài)的個(gè)體。然而，由于HER2-低乳腺癌中觀察到的異質(zhì)性，以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的HER2檢測(cè)平臺(tái)，目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持將HER2-低乳腺癌歸類為獨(dú)特的生物學(xué)亞型。此外，值得注意的是，大多數(shù)關(guān)于HER2低乳腺癌分子特征的研究主要依賴于原發(fā)組織分析。鑒于采集乳腺癌樣本的局限性，特別是轉(zhuǎn)移性病例，顯然有必要研究HER2低乳腺癌的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）特征。這將使更多乳腺癌患者受益于這些發(fā)現(xiàn)。
HER2-低MBC與HER2-0、HER2陽(yáng)性MBC的體細(xì)胞突變景觀比較
首先，研究重點(diǎn)關(guān)注被診斷為HER2低水平MBC患者的ctDNA基因組突變改變。
研究人員進(jìn)一步比較PIK3CA、TP53和ERBB2熱點(diǎn)突變?cè)谏鲜?組中的分布。在各組中觀察到的這些基因的主要突變類型為錯(cuò)義突變。在PIK3CA突變中，H1047R突變?cè)诟鹘M中的檢出率均較高（34.6%、39.0%、38.9%,P = 0.722）。與HER2低表達(dá)型MBC相比，HER2陽(yáng)性型MBC在H1047L位點(diǎn)的突變率更高（9.7%比2.7%,P = 0.004），而在其他位點(diǎn)的突變率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，三組TP53 dna結(jié)合域（DBD）突變頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（72.8%、75.6%、73.3%,P = 0.775）。鑒于HER2-0組中ERBB2突變率較低，研究人員將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向評(píng)估HER2低表達(dá)組和HER2陽(yáng)性組的ERBB2突變位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)HER2低表達(dá)組的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變頻率高于HER2陽(yáng)性組（52.3%對(duì)26.6%,P < 0.001）。此外，ERBB2突變位點(diǎn)在HER2陽(yáng)性組中更分散，某些熱點(diǎn)突變?nèi)鏿.V777L、p.D769Y/H、p.L755S在HER2低表達(dá)組中更常見。
研究人員對(duì)不同HER2狀態(tài)下MBC的經(jīng)典致癌通路進(jìn)行了比較分析。在HER2-0和HER2陽(yáng)性組中，ERBB2和血管生成通路中的突變基因表現(xiàn)出不同。HER2陽(yáng)性組和HER2低表達(dá)組的區(qū)別在于HER2陽(yáng)性組中RTK-RAS和ERBB2通路基因的突變率更高。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)與HER2-0組相比，在HER2-low組中觀察到的突變與代謝通路改變的關(guān)系更密切。
另外，研究人員比較了各組血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）。HER2低表達(dá)組的中位bTMB為3.64（0.91 ~ 77.27）。HER2-0組中位bTMB為4.55（范圍：0.91 ~ 100.91）。HER2陽(yáng)性組的中位bTMB為3.64（0.91 ~ 344.55）?？傮w而言，三組間的bTMB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，利用癌癥體細(xì)胞突變目錄（Catalog of Somatic Mutations In Cancer， COSMIC）突變特征數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員發(fā)現(xiàn)HER2-0、HER2-low和HER2 -陽(yáng)性組可能表現(xiàn)出不同的突變特征。
不同HER2狀態(tài)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的突變特征
具有ERBB2突變的HER2-0和HER2-low MBC患者中HER2-TKI的療效評(píng)估
既往研究提示，HER2-TKI對(duì)有ERBB2突變的HER2陰性患者有效，包括HER2-0或HER2低狀態(tài)的患者。在這項(xiàng)探索性研究中，研究人員在ctdna檢測(cè)到ERBB2突變的患者中，對(duì)HER2狀態(tài)對(duì)吡羅替尼療效的影響進(jìn)行了小規(guī)模分析。隊(duì)列2患者均來自一項(xiàng)前瞻性2期單組臨床試驗(yàn)（NCT03412383），包括10例HER2陰性的ERBB2突變患者，其中6例為HER2低MBC，其中1例CR， 2例部分緩解（PR）， 3例疾病穩(wěn)定（SD）。HER2-0者4例，其中3例疾病進(jìn)展（PD）， 1例疾病緩解（PR）。HER2低表達(dá)者治療后疾病控制率（DCR）和客觀緩解率（ORR）均高于HER2-0表達(dá)者。研究人員進(jìn)一步分析了兩組患者的PFS。提示在攜帶ERBB2突變的MBC患者中，對(duì)于HER2低表達(dá)的MBC患者，TKI治療可能有益，而HER2-0型MBC患者從TKI治療中獲益的可能性較小。
研究意義
本研究為深入了解HER2低表達(dá)MBC的生物學(xué)特性提供了有價(jià)值的見解，為制定個(gè)性化治療策略提供了參考。
