長期飲酒是胃出血、胃腸道炎癥等疾病的一大誘因。酒精進入人體后,經(jīng)胃黏膜吸收到一定劑量,會導致胃黏膜缺血、缺氧和壞死,由此引發(fā)的炎癥即酒精性胃炎。
日前,國際學術期刊《材料》發(fā)表了浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院/愛丁堡聯(lián)合學院教授周民團隊聯(lián)合國內(nèi)外科研人員的研究成果。研究團隊利用微藻生物漂浮系統(tǒng)負載藥物白藜蘆醇,提高藥物在胃部的滯留時間,并通過酒精誘導藥物快速釋放。這一方法改善了白藜蘆醇對酒精導致的胃部疾病的治療效果,并在小鼠急慢性模型及大動物豬模型上得到驗證。
藥物在胃部漂浮阻礙重重
口服是治療疾病的理想給藥方式。但人體食物胃排空過程限制了藥物在胃中的滯留和吸收,胃的酸性環(huán)境和胃蛋白酶也可能影響藥物活性。
為此,漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)應運而生。其原理是讓藥物在口服后保持自身密度小于胃內(nèi)溶液密度,通過體積膨脹、產(chǎn)生氣體的方式,使藥物在胃液中漂浮,避免在胃排空時被排至小腸,確保藥物的釋放效果。
“目前在臨床上應用的胃漂浮制劑主要為片劑,對吞咽困難的患者并不友好,且在胃內(nèi)產(chǎn)生的膨脹或氣體釋放可能引起消化不良,甚至加重胃部疾病?!敝苊窠榻B,近年來,以細菌、微藻等微生物和人體細胞作為藥物載體的遞藥系統(tǒng)研究逐漸增多,但針對胃部給藥的研究較少且很難轉化應用于臨床。
周民分析,造成這一情況的原因,除了胃排空過程、胃部酸性環(huán)境和胃蛋白酶的干擾,還有傳統(tǒng)載藥工藝需要將微生物與高濃度藥物長時間培養(yǎng),可能會影響其活性。特別是對于難溶性藥物,可能需要用到有毒性的有機溶劑。此外,對微生物進行特殊修飾或多步加工會增加成本和生產(chǎn)難度,降低微生物作為天然藥物載體的優(yōu)勢。
“螺旋藻含有鉀、鈉堿性離子,能直接中和胃酸并抑制胃蛋白酶,減少胃潰瘍發(fā)生。目前,螺旋藻已經(jīng)被廣泛應用于食品、保健品、化妝品等領域,其安全性在國內(nèi)外被普遍認可?!敝苊窠榻B,在胃部遞藥系統(tǒng)設計上,螺旋藻也具有良好應用潛力。
將微藻改造成“一葉綠舟”
在適當條件下,水中的藻類會迅速生長,然后聚集、漂浮,覆蓋水面,引起藻華現(xiàn)象。藻華的形成得益于微藻分泌的細胞外聚合物,它能夠加速微藻聚集。這些微藻聚集體與細菌生物膜一樣,在水中更易漂浮,還能保護其中的微藻。聯(lián)合團隊模擬藻華的形成過程,用螺旋藻設計了一種網(wǎng)格狀載藥系統(tǒng)。
周民介紹,重結晶后的天然抗氧化物白藜蘆醇呈長條形結構,螺旋藻是天然長螺旋結構,將二者簡單混合即可快速獲得一種新的遞藥系統(tǒng)。再添加對胃酸敏感的果膠鉍模擬細胞外聚合物,可促進微藻在胃部聚集,并保護其中的微藻。如此一來,遞藥系統(tǒng)就會像“一葉綠舟”在胃液上漂流,慢慢釋放藥物。
“幾乎所有白藜蘆醇都能均勻分散在可漂浮螺旋藻中,并借助螺旋藻的浮力漂浮在胃液上。這種微米級可漂浮螺旋藻對吞咽困難患者友好?!敝苊裾f,果膠鉍能夠與胃部黏蛋白相互作用,在胃酸環(huán)境中迅速聚集形成凝膠,有效延長遞藥系統(tǒng)在胃液中的漂浮時間,同時增加其黏附能力,在與酒精作用后迅速釋放白藜蘆醇。
實驗證明,在小鼠急性和慢性酒精性損傷模型中,這一遞藥系統(tǒng)能夠在胃部長時間停留,比直接服藥效果更佳。除小鼠模型外,聯(lián)合團隊還在胃腸道與人類更相似的大動物豬模型中評估了該系統(tǒng)的治療效果。
“我們通過胃鏡觀察到,該系統(tǒng)在豬胃部實現(xiàn)了有效聚集和漂浮,潴留時間大大延長。遞藥系統(tǒng)在豬酒精性胃炎模型中取得了積極治療效果。團隊將進一步開展研究,把該成果用于臨床治療?!敝苊裾f,該系統(tǒng)不會影響微藻的生物活性,且微藻獲取成本低,適合規(guī)模化生產(chǎn)。