科學(xué)家們對(duì)一種調(diào)節(jié)大腦中脂質(zhì)水平的分子有了更深入的了解。這一突破性進(jìn)展可能會(huì)為額顳葉失智和阿爾茨海默病等疾病的治療帶來希望。
如何制造一種能夠分解大腦中其他脂肪分子,同時(shí)自身又不被破壞的脂肪分子?這個(gè)問題已經(jīng)困擾了科學(xué)家們半個(gè)世紀(jì)。
BMP,即雙(單酰甘油)磷酸酯是一種位于溶酶體(細(xì)胞的垃圾處理中心)中的磷脂。霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所(Howard Hughes Medical Institute,HHMI)研究員 Tobias Walther 說:“ BMP 是降解的輔助因子,但它本身非常穩(wěn)定,且具有不尋常的化學(xué)性質(zhì),正因如此,此前無人知曉其是如何生成的?!?/span>
在一項(xiàng)新研究中,Walther與斯隆-凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute,SKI)細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的 Robert Farese 博士的團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱,在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、人體細(xì)胞以及動(dòng)物模型中,需要兩種酶——磷脂酶 D3 和 D4(PLD3和PLD4)來生成 BMP。
他們的研究成果于近日發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上。論文題目“PLD3和PLD4合成S,S-BMP,這是一種關(guān)鍵的磷脂,能夠促進(jìn)溶酶體中的脂質(zhì)降解”(PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes)。
研究于2024年10月17日發(fā)表在《Cell》(新影響因子:45.5)雜志上
15 多年來,Walther 和 Farese 的實(shí)驗(yàn)室一直在研究額顳葉失智(FTD),演員 Bruce Willis 于 2023 年被診斷出患有此病。FTD 會(huì)影響大腦的前額葉和顳葉,這兩個(gè)區(qū)域負(fù)責(zé)性格、判斷和言語。FTD 是 60 歲以下人群患失智癥常見的原因,且目前尚無已知的治療方法。
在之前的研究中,研究人員發(fā)現(xiàn) FTD 患者大腦中的神經(jīng)節(jié)苷脂(Gangliosides,GA一種與糖結(jié)合的脂質(zhì))水平升高。事實(shí)證明,這些分子之所以積累是因?yàn)樗鼈兊姆纸獬霈F(xiàn)了問題。
“那時(shí),我們對(duì)這種 BMP 分子產(chǎn)生了濃厚的興趣,并發(fā)現(xiàn)它在 FTD 患者的大腦中極低,” Farese 說。神經(jīng)節(jié)苷脂水平過高具有毒性,而 BMP 活性的變化與神經(jīng)退行性疾病有關(guān),這表明控制神經(jīng)節(jié)苷脂的含量對(duì)于大腦功能的健康至關(guān)重要。
魔鏡啊魔鏡,墻上的魔鏡
Walther 表示,BMP 分子結(jié)構(gòu)非常特殊。“分子的結(jié)構(gòu)要么像左手,要么像右手,在某一層面上完全相同,但一個(gè)是另一個(gè)的鏡像,”他說。脂質(zhì)和磷脂幾乎總是呈“R”型構(gòu)型,但 BMP 是少數(shù)呈相反構(gòu)型(稱為“S”型)的磷脂之一。事實(shí)上,“手性”(Handedness)可以在 BMP 的兩個(gè)位置出現(xiàn),而且都是 S 型。
當(dāng)所有其他(R型)脂質(zhì)在溶酶體中被破壞時(shí),BMP 的 S 型手性正是使其在溶酶體中如此穩(wěn)定的原因。但這個(gè)困擾了科學(xué)家們 50 年的問題是——如果脂質(zhì)都是 R 型,那么其中一個(gè)是如何變成 S 型的呢?
改變分子的手性并非易事,而且很少發(fā)生,斯隆-凱特琳研究所的博士后研究員、這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人 Shubham Singh 說?!?/span>脂質(zhì)生物化學(xué)中的一切都始于一種叫做 3-磷酸甘油的分子,它是 R 型,那么,在什么步驟中,你要將 R 型分子轉(zhuǎn)換為 S 型分子,或者將右手型分子轉(zhuǎn)換為左手型分子,從而生成 BMP?”
交換盛會(huì)
Singh 及其同事觀察到,人類細(xì)胞通過一種稱為轉(zhuǎn)磷脂?;姆磻?yīng),在兩個(gè)不同的分子之間交換或替換甘油,從而生成 BMP 的 S 型。然后,Singh 通過仔細(xì)研究可能與脂質(zhì)相互作用的酶的蛋白質(zhì)序列,決定測(cè)試磷脂酶 D 酶。
PLD3定位于HMC3小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體中,HMC3小膠質(zhì)細(xì)胞是一群在維持大腦健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用的免疫細(xì)胞
通過一系列實(shí)驗(yàn),研究人員得出結(jié)論,PLD3 和 PLD4 催化了該反應(yīng)。提高 PLD3 或 PLD4 的表達(dá)水平會(huì)增加 BMP 的含量,而消除其活性的突變則會(huì)導(dǎo)致 BMP 含量降低。有趣的是,導(dǎo)致脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 46 型(Spinocerebellar ataxia 46,SCA46一種罕見的神經(jīng)退行性疾?。?/span>或增加阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的 PLD3 突變也會(huì)降低 BMP 的合成。當(dāng)在小鼠中敲除 PLD3 時(shí),也發(fā)現(xiàn)了大腦脂質(zhì)方面的類似結(jié)果。
康奈爾大學(xué)(Cornell University)的細(xì)胞生物學(xué)家 Jeremy Baskin 并未參與這項(xiàng)工作,他表示:“這篇論文發(fā)現(xiàn),這兩種相關(guān)酶 PLD3 和 PLD4 能夠產(chǎn)生 BMP,這為 BMP 的謎題填補(bǔ)了一塊重要的拼圖。這些酶以一種優(yōu)雅的方式做到了這一點(diǎn),導(dǎo)致分子部分的手性(或立體化學(xué))發(fā)生反轉(zhuǎn)?!?/span>
Baskin 補(bǔ)充說,該研究擴(kuò)展了人們對(duì) PLD3 和 PLD4 的了解,因?yàn)榕c磷脂酶 D 類的其他成員不同,這兩種酶的功能之前并不清楚。事實(shí)上,他說,PLD3 和 PLD4 曾被認(rèn)為只能分解核酸,但現(xiàn)在它們似乎在合成脂質(zhì)方面有了新的作用。Walther 說,這只是令人驚訝的結(jié)果之一?!拔覀円哺械襟@訝,因為其他人曾報(bào)道過另一種酶可以合成 BMP,”他說,“那種酶確實(shí)可以合成 BMP,但它是錯(cuò)誤的立體化學(xué)形式?!?
現(xiàn)在,研究團(tuán)隊(duì)對(duì) BMP 合成中的一個(gè)關(guān)鍵步驟有了更多了解,他們正在研究這種脂質(zhì)在其他神經(jīng)退行性疾病中的作用。雖然他們還沒有考慮基于這些發(fā)現(xiàn)的治療方法,但未來這種方法可能會(huì)幫助患者。
Walther 表示,這項(xiàng)工作證明了基礎(chǔ)研究的價(jià)值?!?/span>我們真的需要坐下來,堅(jiān)持不懈地規(guī)劃出道路,再加上一點(diǎn)機(jī)緣巧合才能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),還有許多未解之謎和根本性發(fā)現(xiàn)有待實(shí)現(xiàn)?!?/span>