免疫細胞中的PD-1：免疫正?；年P鍵靶標
文章來源：維發(fā)布日期：2024-12-14瀏覽次數(shù)：13 PD-1是一種在幾種免疫細胞表面表達的關鍵免疫抑制分子。作為一種免疫檢查點，PD-1在平衡免疫激活和防止過度自身免疫引起的自我損傷方面發(fā)揮重要作用。當免疫系統(tǒng)紊亂時，PD-1表現(xiàn)出異常表達狀態(tài)，這通常與免疫過度活躍、過度免疫抑制和腫瘤逃逸有關。 PD-1作為一種免疫抑制分子，可以在T細胞、B細胞、自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、先天淋巴細胞（ILCs）、中性粒細胞和單核細胞的表面表達。它通過建立免疫耐受來調節(jié)免疫系統(tǒng)，以保護正常組織。PD-1對許多涉及免疫系統(tǒng)功能障礙的疾病的發(fā)展有影響，包括腫瘤、感染和慢性炎癥性疾病，PD-1上調會影響大多數(shù)疾病中正常細胞的功能，導致功能障礙，這在CD8+T細胞、CD4+T細胞、B細胞和巨噬細胞中尤為明顯。在腫瘤細胞中，PD-1在腫瘤生長和免疫逃逸中起著重要作用。 以前，抗腫瘤作用主要是通過增強免疫反應來實現(xiàn)的，而不考慮對任何現(xiàn)有免疫缺陷的糾正。然而，越來越多的證據表明，免疫正?；@一新的抗腫瘤理念，而不僅僅是免疫增強，正成為免疫治療的一個新方向。PD-1作為免疫正常化的關鍵靶點廣泛參與免疫調節(jié)。目前，幾種靶向PD-1的抑制劑和抗體已被用作抗腫瘤療法，而新興的聯(lián)合療法，應嘗試改善抗PD-1反應，使功能失調的免疫系統(tǒng)正?；?。 T細胞中的PD-1 T細胞在細胞免疫和免疫調節(jié)以及適應性免疫中起著重要作用。PD-1在T細胞活化、耐受和耗竭中起著至關重要的作用，并參與腫瘤發(fā)生、炎癥和感染。T細胞上PD-1的異常表達破壞了免疫穩(wěn)態(tài)，并為疾病發(fā)展創(chuàng)造了機會。 PD-L1與PD-1相互作用，有效抑制T細胞增殖和細胞因子分泌，從而對淋巴細胞活化產生負面調節(jié)作用。CD8+T細胞在靜止狀態(tài)下幾乎不表達PD-1，只有在抗原刺激下，PD-1才會在CD8+T細胞表面表達。當PD-1與配體PD-L1結合時，免疫受體酪氨酸開關基序（ITSM）和免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，酪氨酸磷酸酶SHP-2和SHP-1被招募，導致TCR相關的CD-3ζ和ZAP70去磷酸化，進一步抑制PI3K/Akt/Ras通路的信號傳導，并抑制CD8+T細胞活化、增殖和IL-2產生，CD8+T細胞分化為耗竭T細胞。同樣，在Treg細胞中，PD-1的表達通過PI3K-AKT途徑限制Treg細胞的活化和抑制活性來調節(jié)耐受性。在PD-1高表達的Treg細胞中，免疫抑制功能受到限制，IFN-γ的產生增加。PD-1在記憶T細胞中的調節(jié)作用也會影響記憶反應和形成。此外，通過調節(jié)糖酵解和脂肪酸氧化，PD-1促進記憶CD8+T細胞的長期靜止。 PD-1在腫瘤微環(huán)境中功能受損的T細胞中表達上調，如黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌、肌肉骨骼腫瘤和胃癌?？筆D-1治療可以逆轉PD-1+T細胞的功能，并且PD-1在T細胞上的表達與患者預后相關。其潛在的作用機制可能與免疫細胞群體功能的正?；捅碛^遺傳景觀的恢復有關。 B細胞中的PD-1 B細胞主要負責體液免疫，在抗原刺激下分化為分泌免疫球蛋白的漿細胞。PD-1調節(jié)B細胞的活化、增殖和免疫耐受。與PD-L1結合后，SHP-2被招募，導致BCR近端信號分子去磷酸化，包括Igα/β和Syk，抑制B細胞活化、增殖和細胞因子產生。PD-1在外周循環(huán)中的所有B細胞亞群中都有表達，這表明它可以作為T細胞非依賴性B細胞活化和免疫球蛋白合成的關鍵檢查點。此外，PD-1上調對B細胞活化的影響是由CpG和IgM介導的，表明PD-1在調節(jié)B細胞活化和減輕炎癥和自身免疫性疾病的嚴重程度方面起著關鍵作用。到目前為止，已經發(fā)現(xiàn)CD40和BCL6可以誘導B細胞上PD-1的表達。 PD-1參與多種疾病的B細胞失調，包括RA、某些腫瘤和HBV，阻斷PD-1有助于B細胞功能的恢復。目前，對B細胞中PD-1的研究相對較少，需要進一步研究PD-1在各種疾病中的表達和作用。 DC中的PD-1 眾所周知，PD-L1在DC上表達，在與PD-1結合后抑制T細胞活化。然而，很少有研究關注DC上的PD-1。PD-1可以在疾病情況下在DC上表達，導致免疫抑制，PD-1+DCs抑制CD8+T細胞功能和浸潤。此外，PD-1+DCs的抗原呈遞能力和MHC I表達能力降低。已經證明，PD-1的表達可以在腫瘤微環(huán)境中受到IL-10的調節(jié)。在癌癥中，發(fā)現(xiàn)激活的腫瘤相關DC（TADCs）上調PD-1表達，減少細胞因子分泌（IL-12、TNF-α和IL-1），并導致PD-1+DC中T細胞增殖和細胞毒性反應的刺激缺陷。 另一項研究表明，DC可以在人類卵巢癌中表達PD-1，并且PD-1通過SHP-2依賴性抑制NFB活化來減少DC共刺激分子的產生、抗原呈遞和細胞因子釋放。此外，研究表明，DC可以提高抗PD-1治療的療效，其潛在機制可能涉及IL-2、Batf3、IL-12和IFN-γ。 NK細胞中的PD-1 NK細胞在先天免疫中起著關鍵作用，通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和INF-γ、TNF-β和IL-2的分泌充當抗病毒和免疫調節(jié)細胞。在健康個體中，NK細胞很少表達PD-1。在病理情況下，NK細胞中PD-1的表達異常，PD-1在NK細胞中的作用比較復雜。 在卵巢癌患者中，PD-1+NK細胞增加，導致增殖能力降低，抗腫瘤功能受損。糖皮質激素和IL-12、IL-15和IL-18可以增加腫瘤微環(huán)境中PD-1+ NK細胞的表達。在去分化脂肉瘤、高別漿液性卵巢癌和非小細胞肺癌中，抗PD-1治療顯示可恢復NK細胞活性并使免疫正常化。盡管許多研究表明，NK細胞中的PD-1表達在病理條件下會增加，但PD-1表達仍然很少。NK細胞中PD-1的表達仍然是一個有爭議的話題，值得進一步研究。 巨噬細胞中的PD-1 巨噬細胞吞噬并殺死致病微生物和衰老細胞，在適應性免疫中的抗原呈遞中起著關鍵作用。在巨噬細胞中，PD-1的表達誘導細菌清除能力，同時減少細胞因子的產生，創(chuàng)造免疫抑制環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中PD-1的表達受NF-κB的調節(jié)。在LPS刺激的巨噬細胞中，PD-1表達上調通過JNK和PI3K/Akt信號通路抑制IL-12的產生。 在胃癌和肺腺癌的腫瘤微環(huán)境中，巨噬細胞中PD-1的高表達與預后不良相關。PD-1促進巨噬細胞極化為M2型，分泌IL-10和TGF-β等分子，下調免疫反應并促進腫瘤進展。研究發(fā)現(xiàn)，只有M2亞群在腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中高表達PD-1，M2 PD-1表達水平與疾病嚴重程度相關。阻斷巨噬細胞中的PD-1可以使巨噬細胞免疫正?；?。在膠質瘤中，PD-1阻斷通過M1極化提高抗腫瘤能力。PD-1調節(jié)巨噬細胞功能和不同疾病中PD-1表達差異背后的機制尚不完全清楚。 先天淋巴細胞（ILCs）中的PD-1 ILCs包括ILC1、ILC2、ILC3、NK細胞和淋巴組織誘導細胞（LTi），其特征是缺乏適應性抗原受體的淋巴細胞。在某些癌癥中，如胰腺癌、乳腺癌和胃腸道腫瘤，這些惡性腫瘤浸潤各種ILC亞群，包括ILC2s、Tbet+NK1.1?和ILC3。ILCs中PD-1的表達增加，從而促進腫瘤發(fā)展。當PD-1缺失時，ILC2代謝轉向糖酵解、谷氨酰胺分解和蛋氨酸分解代謝。 此外，PD-1缺乏會促進ILC2增殖和Th2細胞因子的產生，加劇炎癥。在患有慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的患者中，PD-1highCXCR5-CD45RA-CD41+T細胞群在鼻息肉中擴增，IL-21和參與T細胞-B細胞相互作用的因子高表達，增強了NP中局部免疫球蛋白合成的刺激。在腸道炎癥的背景下，阻斷PD-1信號通路可導致腸道LTi代謝紊亂，從而影響LTi功能并導致腸道炎癥的發(fā)生。 單核細胞和中心粒細胞中的PD-1 單核細胞和中性粒細胞上PD-1的研究很少。只有少數(shù)較早的研究表明，在HCV和HIV等病毒感染中，單核細胞上的PD-1表達上調。在感染HCV的單核細胞中，PD-1上調并通過STAT途徑抑制IL-12的產生。PD-1在中性粒細胞和單核細胞上的表達和功能需要進一步研究。 腫瘤細胞中的PD-1 有趣的是，研究打破了PD-1僅在腫瘤浸潤淋巴細胞中表達的刻板印象，腫瘤細胞表達豐富的PD-L1和內在的PD-1，這與黑色素瘤、肝癌、肺癌和T細胞淋巴瘤的腫瘤生長有關。在甲狀腺癌細胞中，PD-1過表達/刺激通過將SHP2磷酸酶募集到質膜并增強其磷酸酶活性來促進癌細胞增殖和遷移。此外，研究發(fā)現(xiàn)P53調節(jié)內在PD-1，這在許多癌癥中很常見。PD-1內在信號通過雷帕霉素（mTOR）/核糖體蛋白S6激酶（S6K1）途徑的哺乳動物靶點促進腫瘤生長。然而，PD-1在腫瘤細胞上的具體作用尚不完全清楚。 小結 免疫細胞上PD-1的異常表達通過破壞免疫正常化促進疾病進展和腫瘤逃逸。PD-1參與各種免疫細胞的功能維持，對免疫平衡至關重要，而免疫平衡是免疫正?；年P鍵。PD-1對T細胞功能的影響非常明顯，需要更多的研究來闡明不同類型T細胞特有的潛在機制。此外，還需要探明PD-1在B細胞、巨噬細胞、NK細胞、DC、中性粒細胞和單核細胞中的作用，這些細胞參與多種癌癥的病理過程。 PD-1抑制劑作為一種新型的免疫治療方法，在癌癥治療領域取得了的成果。通過深入研究PD-1的作用機制和應用，我們有望進一步提高免疫治療的療效，為癌癥患者帶來更多的希望。
