科學(xué)家發(fā)現(xiàn)蛋白互作的“金鑰匙”

來自美國圣猶他兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了一條意想不到的機(jī)制促進(jìn)了某些蛋白質(zhì)之間的互作，并由此鑒別出了一個(gè)有潛力的抗癌藥物新靶點(diǎn)。這一研究成果發(fā)布在近日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

　　據(jù)研究人員介紹，這一研究發(fā)現(xiàn)涉及到了一個(gè)稱為N-末端乙?；揎椀倪^程。N-末端乙酰化修飾是在真核生物中廣泛存在的一種修飾形式，通常發(fā)生在蛋白質(zhì)組裝后不久。據(jù)估計(jì)人類85%的蛋白質(zhì)的N末端氨基酸殘基均發(fā)生了乙酰化修飾。然而長期以來科學(xué)家們對(duì)于這一修飾所發(fā)揮的特定功能還并不是很清楚。

　　圣猶他兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家是在對(duì)調(diào)控蛋白質(zhì)命運(yùn)和功能的細(xì)胞體系進(jìn)行研究時(shí)***了這一難題的。研究人員將其形象地比喻為“一把鑰匙開一把鎖”，當(dāng)一個(gè)蛋白質(zhì)的末端發(fā)生乙?；揎椇蟛拍芎芎玫夭迦氲搅韨€(gè)一蛋白質(zhì)的深口袋中，幫助激活與細(xì)胞分裂調(diào)控或癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物的活性。

　　“這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于未來藥物研發(fā)，以及理解數(shù)以千計(jì)的蛋白質(zhì)之間的相互作用均具有潛在的意義，”文章的作者、圣猶他結(jié)構(gòu)生物學(xué)系成員及霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員Brenda Schulman說：“該研究提供了一個(gè)關(guān)于蛋白質(zhì)間互作的全新的概念，即上千種蛋白質(zhì)或許采用了相似的‘鑰匙’開啟了功能之門。”

　　Schulman和同事們?cè)谘芯康鞍踪|(zhì)Ubc12 和 Dcn1之間的互作時(shí)發(fā)現(xiàn)N-末端乙酰化發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。人類Dcn1是一種致癌基因，與某些頭頸部鱗癌和肺癌密切相關(guān)。在過去的研究中，Schulman等曾在酵母中證實(shí)Ubc12 和Dcn1之間的相互作用將促使Ubc12將NEDD8結(jié)合到cullin上，進(jìn)而激活cullin-RING復(fù)合體的活性。cullin-RING復(fù)合體是細(xì)胞標(biāo)記系統(tǒng)中的一個(gè)關(guān)鍵因素，可靶向調(diào)控細(xì)胞分裂及免疫反應(yīng)等重要生物過程的蛋白質(zhì)，改變這些蛋白質(zhì)的功能或是標(biāo)記這些蛋白促使其降解。

　　然而人類Dcn1與Ubc12之間的互作機(jī)制卻是研究人員一直希望***的一個(gè)重大問題。在新研究中，研究人員通過X-射線成像發(fā)現(xiàn)Ubc12乙?；琢虬彼岵迦氲搅薉cn1表面的口袋中。隨后多種實(shí)驗(yàn)技術(shù)證實(shí)Ubc12甲硫氨酸乙?；荱bc12-Dcn1互作的必要條件。Ubc12乙酰化不僅使得末端氨基酸完全與Dcn1的口袋相契合，而且解決了Ubc12 和 Dcn1之間的結(jié)合障礙。當(dāng)缺失乙?；饔脮r(shí)，Ubc12 和 Dcn1就好像水勾油一樣則相互完全排斥。研究人員認(rèn)為是乙酰化作用中和了Ubc12上的電荷，才使得兩者能夠相互作用。

　　該研究次揭示了N-末端乙?；饔谜{(diào)控蛋白質(zhì)之間的相互作用，幫助它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)共同協(xié)作。“這些發(fā)現(xiàn)為我們提出了一種可能，即N-末端乙酰化作用有可能對(duì)于細(xì)胞中大量蛋白質(zhì)的功能均起著重要的作用，”文章的作者Daniel Scott說。

　　Schulman說：“此外，N-末端乙酰化蛋白結(jié)合的口袋為設(shè)計(jì)出阻斷與癌癥等多種疾病相關(guān)的重要蛋白質(zhì)互作的小分子抑制劑提供了一個(gè)理想的靶點(diǎn)。”