利用基因測序揭示乙肝病毒整合機制

    由禮來公司(Eli Lilly)牽頭組建的獨立的、非贏利性團體組織——亞洲癌癥研究組(ACRG)和默克(Merck)公司(眾所周知的美國和加拿大以外的MSD)以及輝瑞制藥有限公司(Pfizer Inc.)聯(lián)合全世界大的基因組研究機構BGI共同宣布發(fā)表于《自然-遺傳學》(Nature Genetics)雜志的研究結果：有關復發(fā)性乙型肝炎病毒(HBV)在肝細胞癌(HCC)中整合的一項全基因組研究。該項研究為同類當中的研究，從這項研究得出的結果或許對幫助提高肝細胞癌(HCC，全球范圍內(nèi)常見的肝癌類型)診斷和治療可以提供重要見解和看法。

　　論文作者、新加坡國立大學和香港大學(HKU)名譽副教授Ken Sung博士說：“這項研究為乙型肝炎病毒(HBV)整合機制提出了新的見解和看法，這將推動肝癌和臨床預后結局的影響。我們也期望可以通過進一步深入的研究調查來提高肝細胞癌(HCC)的診斷和治療。”

　　乙型肝炎病毒(HBV)整合被認為是肝細胞癌(HCC)發(fā)病的主要原因之一，研究人員已經(jīng)證實乙型肝炎病毒(HBV)的DNA可以整合到宿主基因組中去，這樣就會誘導宿主的染色體不穩(wěn)定(絕大多數(shù)人類癌癥的典型特征之一)或者改變內(nèi)源性基因的表達及其功能的正常發(fā)揮。之前也曾有乙型肝炎病毒整合到HCC基因組的相關研究，但由于技術障礙以及樣本量相對較小而使研究一直受到限制。

　　在該項研究當中，ACRG，BGI和其他合作者對一個大樣本隊列的患有HCC的中國患者進行了全基因組測序，以期能通過此來描述全基因組整合模式，并確定乙型肝炎病毒整合的發(fā)生率。通過測序和分析，研究人員發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒(HBV)整合是肝腫瘤事件中一個很普遍的現(xiàn)象，并且這種整合現(xiàn)象較鄰近的正常肝組織(30.7%)來看，在腫瘤中的整合更常見(86.4%)。除外之前已經(jīng)報道的TERT和MLL4基因，研究人員還發(fā)現(xiàn)另外三個新的基因(CCNE1，SENP5和ROCK1)與再發(fā)的乙型肝炎病毒的整合有關，而在這五個基因當中，每一個均在癌癥形成以及進展過程中起很重要的作用。

　　BGI負責該項目的主要研究者Hancheng Zheng表示：“對于(全球范圍內(nèi))致力于更好地理解HCC中乙型肝炎病毒整合研究的科研人員/科研機構來講，這項研究激起了他們的極大興趣。也正是基于這些研究成果，我們可以更好地探討乙型肝炎病毒整合的詳細分子機制，以及整合帶來的臨床預后影響，這也必將推動發(fā)現(xiàn)并形成未來更好的肝癌治療方法。”

　　研究人員還注意到乙型肝炎病毒整合事件(復發(fā))的數(shù)量與腫瘤大小、以及血清HBsAg和α-甲胎蛋白水平呈正相關。與那些腫瘤中較高數(shù)量的乙型肝炎病毒整合(n>3)相比，腫瘤中沒有檢測到或低數(shù)量(n<3)檢測到乙型肝炎病毒整合的患者生存時間更長，這也表明乙型肝炎病毒整合事件是HCC患者的一個不良的預后指標。

　　香港大學名譽教授、NUS和IMCB頭頸腫瘤以及上海羅氏公司兼職教授John Luk說：“深入理解HCC中的再發(fā)性乙型肝炎病毒插入機制，有助于科學研究團體/機構明確肝癌的新的分子靶點，而這也正是有效治療肝癌的瓶頸所在。”

　　研究人員表示HBV整合所表現(xiàn)出的一些特點可能有助于病毒控制宿主腫瘤的某些特定基因。他們發(fā)現(xiàn)，HBV整合位點通常接近或插入整合的基因內(nèi)，這可能正是HBV控制某些癌基因或腫瘤抑制基因表達的分子機制。研究觀察到超過40%的整合在1,800的位置上打破HBV基因組，并整合進人的基因組。這可能是由于存在這樣一種事實：HBV的增強子和HBV的開放讀碼框(ORF)復制位點是在這個位置點上發(fā)現(xiàn)的。此外，他們還觀察到HBV整合與整合斷點周圍的DNA拷貝數(shù)量有關，這也為HBV整合導致HCC基因組中的染色體不穩(wěn)定提供了有力證據(jù)。

ACRG董事會主席、禮來公司(Eli Lilly)腫瘤轉化科學總監(jiān)Christoph Reinhard博士　　說：“在一個樣本量相對較大的患者群體里，探究這些腫瘤的分子特性終可以為更好的高效靶向藥物奠定基礎，從而可以提高改善肝癌患者的預后。ACRG成立的初衷就是直接針對于提高我們對影響亞洲人的癌癥的理解。通過這項研究也強調：在一個很短的時期內(nèi)，通過大家的共同努力，我們能夠獲得足夠的重要的證據(jù)，將來還可以通過進一步的研究來對抗肝癌。”