徐國(guó)良院士Nature發(fā)文，破解胚胎發(fā)育背后的秘密

徐國(guó)良院士（圖片來(lái)源：上海交通大學(xué)新聞網(wǎng)）
10月19日，Nature雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“TET-mediated DNA demethylation controls gastrulation by regulating Lefty–Nodal signalling”的論文，次在體內(nèi)證明了DNA甲基化及其氧化修飾在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中具有重要功能，揭示了胚胎發(fā)育過(guò)程中關(guān)鍵信號(hào)通路的表觀(guān)遺傳調(diào)控機(jī)理，為發(fā)育生物學(xué)提供了新的認(rèn)識(shí)。
中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所徐國(guó)良院士以及美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校孫欣（Xin Sun）教授是這一研究的共同通訊作者。
哺乳動(dòng)物基因組DNA中的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）是一種穩(wěn)定存在的表觀(guān)遺傳修飾，通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）催化產(chǎn)生。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，TET雙加氧酶家族蛋白可以氧化5mC，從而介導(dǎo)DNA發(fā)生去甲基化。
雖然DNA甲基化在哺乳動(dòng)物基因組印記和X染色體失活等過(guò)程中具有非常重要的作用，但DNA甲基化及其進(jìn)一步氧化修飾在小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程中的功能意義還知之甚少。
在這一研究中，科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，TET雙加氧酶介導(dǎo)的DNA去甲基化與DNMT介導(dǎo)的甲基化共同作用，通過(guò)調(diào)控Lefty-Nodal信號(hào)通路控制小鼠胚胎原腸運(yùn)動(dòng)。

Tet-null embryos display gastrulation defects（圖片來(lái)源：Nature）
具體來(lái)說(shuō)，小鼠中所有3個(gè)Tet基因全部失活會(huì)導(dǎo)致原腸胚形成（gastrulation）缺陷。而在Tet突變背景下，引入Nodal單突變等位基因部分修復(fù)了缺陷表型。這表明，過(guò)度活躍的Nodal信號(hào)與Tet突變引發(fā)的原腸胚形成失敗有關(guān)。
研究指出，Nodal信號(hào)增強(qiáng)可能是因?yàn)長(zhǎng)efty1和Lefty2基因表達(dá)水平降低。這兩個(gè)基因編碼了Nodal信號(hào)的抑制劑。此外，Lefty基因表達(dá)降低還與DNA甲基化增強(qiáng)有關(guān)。在Tet缺陷胚胎中，當(dāng)Dnmt3a和Dnmt3b基因被阻斷后，Lefty–Nodal信號(hào)和正常形態(tài)發(fā)生都能夠很大程度地被修復(fù)。研究還發(fā)現(xiàn)，特異性廢除雙加氧酶活性的Tet點(diǎn)突變也能夠?qū)е孪嗨频男螒B(tài)和分子異常。

原腸運(yùn)動(dòng)過(guò)程中TET和DNMT3在Lefty-Nodal反饋調(diào)控環(huán)路中的功能示意圖 （圖片來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）
胚胎原腸胚形成是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過(guò)程，是發(fā)育基本的早期步驟。這一研究證明了平衡和動(dòng)態(tài)的DNA甲基化在原腸胚形成中的關(guān)鍵作用。對(duì)表觀(guān)遺傳信息調(diào)控的研究將有助于了解生長(zhǎng)發(fā)育與疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理，為維護(hù)人類(lèi)健康，尤其是再生醫(yī)學(xué)的技術(shù)開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

2011年連發(fā)重要成果：1篇Science + 1篇Nature

DNA去甲基化機(jī)制的研究是表觀(guān)遺傳學(xué)重要的研究?jī)?nèi)容。2011年9月，徐國(guó)良院士研究組聯(lián)合其他合作者，相繼在Science和Nature雜志上發(fā)表了兩項(xiàng)重要成果。
發(fā)表在Science上的這項(xiàng)題為“Tet-Mediated Formation of 5-Carboxylcytosine and Its Excision by TDG in Mammalian DNA”研究發(fā)現(xiàn)，Tet雙加氧酶在體外和培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)都可以將DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）氧化成5-羧基胞嘧啶（5caC），而5caC可以被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）特異識(shí)別并切除，從而闡明了DNA去甲基化的分子機(jī)制。
發(fā)表在Nature上這篇題為“The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes”的研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于卵細(xì)胞的Tet3雙加氧酶參與受精卵中父本染色體DNA的主動(dòng)去甲基化，在卵母細(xì)胞父本基因表觀(guān)遺傳重編程中發(fā)揮重要作用。
揭示Tet雙加氧酶在哺乳動(dòng)物表觀(guān)遺傳調(diào)控中重要作用的重要成果入選了2011年度“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”。
去年4月6日，Nucleic Acids Research在線(xiàn)發(fā)表了徐國(guó)良院士研究組題為“Gadd45a promotes DNA demethylation through TDG”的研究成果。 這一研究將Gadd45a（Growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 a）與Tet-TDG介導(dǎo)的去甲基化通路聯(lián)系起來(lái)，加強(qiáng)了人們對(duì)DNA主動(dòng)去甲基化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)。
個(gè)人簡(jiǎn)介（參考自上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所官網(wǎng)）

徐國(guó)良
研究員，中科院院士，博士生導(dǎo)師
1981.9-1985.7：浙江大學(xué)(原杭州大學(xué))生物系，學(xué)士；1985.9-1989.8：中國(guó)科學(xué)院遺傳所，碩士；1989.9-1993.3：德國(guó)馬普分子遺 傳學(xué)研究所，博士；1993.3-1994.7：德國(guó)馬普分子遺傳學(xué)研究所，博士后；1994.8-1995.9：新加坡國(guó)立大學(xué)生命科學(xué)中心，實(shí)驗(yàn)室主任；1995.1-2000.3：美國(guó)哥倫比亞大學(xué)遺傳發(fā)育系，博士后；2000.4-2001.7：美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系，博士后；2001.8-2006.7：任中國(guó)科學(xué)院與德國(guó)馬普學(xué)會(huì)國(guó)際合作青年科學(xué)家小組組長(zhǎng)，2002年入選中科院“百人計(jì)劃”，并獲得“國(guó)家杰出青年科學(xué)基金”。
近年主要從事動(dòng)物發(fā)育(包括胚胎與成體干細(xì)胞分化)過(guò)程中DNA甲基化及組蛋白修飾在基因表達(dá)調(diào)控中的作用及其分子機(jī)理的研究。
實(shí)驗(yàn)室采用生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)（包括基因組學(xué)）相互依托的實(shí)驗(yàn)手段致力于探索：DNA甲基化譜式是如何在胚胎發(fā)育早期建立起來(lái)的？是否存在新的堿基修飾形式？胚胎干細(xì)胞與成體干細(xì)胞自我更新與分化是如何達(dá)到平衡的？哪些因素導(dǎo)致了 這一平衡的改變而導(dǎo)致腫瘤和疾病發(fā)生？
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