Nature：受傷后留疤？是干細(xì)胞在做自我管理

 根據(jù)一項(xiàng)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的新研究，采用一種可以增強(qiáng)一種失活蛋白表達(dá)的化合物治療小鼠可以幫助他們受傷后更好的恢復(fù)，減少瘢痕形成，這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在《自然》雜志上。
“纖維化發(fā)生在許多退行性疾病及正常衰老中，”Thomas Rando博士說道，他是一名神經(jīng)病學(xué)及神經(jīng)科學(xué)教授?！八鼤?huì)抑制干細(xì)胞功能，并通過改變干細(xì)胞微環(huán)境抑制肌肉再生。此外，隨著更多瘢痕形成，肌肉機(jī)會(huì)變硬，無法正常收縮?！?
Rando是斯坦福大學(xué)格林中心主任，這項(xiàng)研究的作者，而他已畢業(yè)的博士Alisa Mueller是論文作者。
干細(xì)胞的自我管理

他們發(fā)現(xiàn)肌纖維中的干細(xì)胞為了對受傷、疾病和衰老做出正確的反應(yīng)，會(huì)有一些奇怪的基因表達(dá)現(xiàn)象。值得注意的是，細(xì)胞會(huì)從產(chǎn)生完整、具有活性的蛋白的狀態(tài)切換到表達(dá)更短的失活的蛋白狀態(tài)，這樣可以削弱細(xì)胞生長信號(hào)，防止過激反應(yīng)導(dǎo)致瘢痕形成或發(fā)生纖維化。
研究人員研究了一個(gè)叫做PDGFRa的蛋白，它在一種叫做FAPsd的干細(xì)胞表面，這些干細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生肌肉發(fā)育和再生必需的結(jié)締組織。
PDGFRa是一種跨膜蛋白，胞外部分可傳遞促進(jìn)FAPs分裂增殖的外源信號(hào)，其胞內(nèi)部分則負(fù)責(zé)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。盡管部分增生對傷口修復(fù)是必需的，但是過激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致瘢痕及纖維化，從而影響肌肉功能。因此細(xì)胞不可避免地需要做出正確的反應(yīng)。
研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞發(fā)明了一種新的意料之外的管理自己的方法。它們可以產(chǎn)生這種蛋白的縮小版本--缺失胞內(nèi)段的版本，當(dāng)它嵌在細(xì)胞表面時(shí)，它可以接受胞外信號(hào)，但是無法形成胞內(nèi)傳導(dǎo)，因此信號(hào)就此截?cái)唷?
“我們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞大量產(chǎn)生這種失活蛋白，”Rando說道?！叭绻鞍桩a(chǎn)生太少，纖維化程度就增加，如果蛋白表達(dá)多，纖維化程度就降低。”
人為控制該蛋白表達(dá)
Mueller， Rando及其同事使用了一種小分子去人為控制抑制版的PDGFR的表達(dá)，該小分子可以結(jié)合并抑制一小部分信使RNA的表達(dá)。在小鼠身上，他們發(fā)現(xiàn)增加該抑制蛋白含量可以讓任意年齡的小鼠修復(fù)傷口并且瘢痕和纖維化程度均降低，反過來降低該蛋白的表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的纖維化。
“我們接下來想在小鼠模型中檢測這種方法治療小鼠肌肉營養(yǎng)失調(diào)的效果，”Rando解釋道。“很有趣的是，我們用的小分子抑制劑和臨床正在使用的小核酸治療很相似，這種治療通過刺激機(jī)體產(chǎn)生一種人體缺失的蛋白質(zhì)對假肥大性肌營養(yǎng)不良進(jìn)行治療。也許我們也可以使用這種方法減少這種疾病中纖維化的發(fā)生。”
Stem cells police themselves to reduce scarring

Alisa A. Mueller， Cindy T. van Velthoven， Kathryn D. Fukumoto， Tom H. Cheung， Thomas A. Rando. Intronic polyadenylation of PDGFRα in resident stem cells attenuates muscle fibrosis. Nature， 2016； DOI：10.1038/nature20160