衛(wèi)計(jì)委臨檢中心李金明副主任 Science 權(quán)威解讀！我國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的監(jiān)管之路

 近日，衛(wèi)計(jì)委臨床檢驗(yàn)中心李金明副主任和張瑞博士在 Science 增刊中撰文解讀了中國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的政策。中國(guó)政府已經(jīng)啟動(dòng)了 NGS 臨床檢測(cè)的監(jiān)管工作，也在盡大地努力使 NGS 診斷檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化。在確保安全和有效性的同時(shí)尋求合適的方法，保證該領(lǐng)域的創(chuàng)新性，支持醫(yī)療的發(fā)展和進(jìn)步。本文綜述了我國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的監(jiān)管歷程、體系以及挑戰(zhàn)。
在過(guò)去 10 年里，DNA 測(cè)序變得更快且更便宜，這主要得益于下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)的迅猛發(fā)展。如今，NGS 技術(shù)正快速地被廣泛應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐中，應(yīng)用領(lǐng)域包括實(shí)體腫瘤、血液惡性腫瘤、遺傳性疾病、傳染性疾病、無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷 / 篩查（PGD/PGS）。

近日，衛(wèi)計(jì)委臨床檢驗(yàn)中心李金明副主任和張瑞博士在 Science 增刊中撰文解讀了中國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的政策。中國(guó)政府已經(jīng)啟動(dòng)了 NGS 臨床檢測(cè)的監(jiān)管工作，也在盡大地努力使 NGS 診斷檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化。在確保安全和有效性的同時(shí)尋求合適的方法，保證該領(lǐng)域的創(chuàng)新性，支持醫(yī)療的發(fā)展和進(jìn)步。
1 我國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的監(jiān)管歷程

2014 年以前，我國(guó)基因測(cè)序行業(yè)處于無(wú)監(jiān)管狀態(tài)，2014 年 2 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）和國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（NHFPC）叫停了所有的 NGS 業(yè)務(wù)，對(duì)行業(yè)進(jìn)行集中整頓，推出了一系列的 NGS 監(jiān)管政策。

2 我國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的監(jiān)管體系

目前，整個(gè)基因測(cè)序行業(yè)涉及細(xì)分產(chǎn)業(yè)眾多，包括商業(yè)公司、臨檢中心、醫(yī)院、儀器試劑、不同的技術(shù)平臺(tái)等，所以涉及的監(jiān)管部門也比較多，主要包括中央和各地區(qū)發(fā)改委（簡(jiǎn)稱“發(fā)改委”）、衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)（簡(jiǎn)稱“衛(wèi)計(jì)委”）和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡(jiǎn)稱“CFDA”）。
發(fā)改委的宏觀規(guī)劃

發(fā)改委從宏觀上制定測(cè)序產(chǎn)業(yè)的發(fā)展規(guī)劃。2015 年 6 月，發(fā)改委發(fā)布了《國(guó)家發(fā)展改革委關(guān)于實(shí)施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》，提到要重點(diǎn)發(fā)展基因檢測(cè)等新型醫(yī)療技術(shù)，并將在 3 年時(shí)間內(nèi)建設(shè) 30 個(gè)基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心，快速推進(jìn)基因檢測(cè)臨床應(yīng)用以及基因檢測(cè)儀器試劑的國(guó)產(chǎn)化；此外，地方發(fā)改委還參與 NIPT 等項(xiàng)目的定價(jià)。
CFDA 的監(jiān)督管理
CFDA 主要是對(duì)測(cè)序鏈上的儀器、試劑、分析軟件進(jìn)行監(jiān)管。CFDA 要求 NGS 商業(yè)診斷系統(tǒng)中的所有儀器、試劑、打包賣給實(shí)驗(yàn)室的軟件在進(jìn)入臨床應(yīng)用前必須獲得批準(zhǔn)。2014 年 1 月，CFDA 發(fā)布了《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于基因分析儀等三個(gè)產(chǎn)品分類界定的通知》，規(guī)定將基因分析儀作為三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理；2014 年 2 月，CFDA 和衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合發(fā)布通知明確指出，基因測(cè)序產(chǎn)品需經(jīng) CFDA 審批注冊(cè)。
衛(wèi)計(jì)委的審查和規(guī)范
衛(wèi)計(jì)委主要是對(duì)開(kāi)展基因測(cè)序機(jī)構(gòu)的資質(zhì)進(jìn)行審查和規(guī)范，具體由三個(gè)部分監(jiān)管，分別是醫(yī)政醫(yī)改局、婦幼司和臨檢中心。
衛(wèi)計(jì)委醫(yī)政醫(yī)改局和婦幼司相繼批準(zhǔn)了全國(guó)各省市（除西藏）159 家臨床試點(diǎn)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因測(cè)序、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷、遺傳病診斷和腫瘤診斷與治療等 4 個(gè)專業(yè)的高通量測(cè)序服務(wù)，頒布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》，《腫瘤個(gè)體化治療檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》等規(guī)范。臨檢中心的職責(zé)是承擔(dān)臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理與控制工作，運(yùn)行全國(guó)臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃，建立、應(yīng)用臨床檢驗(yàn)參考系統(tǒng)，對(duì)開(kāi)展基因檢測(cè)服務(wù)的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)估和驗(yàn)收。
試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室必須依據(jù)衛(wèi)計(jì)委臨檢中心管理文件《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室管理辦法》獲得政府批準(zhǔn)，基于 NGS 技術(shù)的所有臨床檢測(cè)必須遵循文件中的相關(guān)規(guī)定。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）、遵守所有的質(zhì)控（QC）標(biāo)準(zhǔn)、記錄每個(gè)檢測(cè)的性能。按照 SOP 和 QC 標(biāo)準(zhǔn)，NGS 流程應(yīng)該在每個(gè)實(shí)驗(yàn)室中達(dá)到預(yù)期運(yùn)行特性。內(nèi)部質(zhì)控和外部質(zhì)控評(píng)估（EQA）對(duì)于實(shí)驗(yàn)室評(píng)估 NGS 結(jié)果也是必不可少的。
3 我國(guó) NGS 診斷監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)
隨著 NGS 技術(shù)的廣泛應(yīng)用，臨床實(shí)驗(yàn)室可利用疾病靶基因 panel、外顯子測(cè)序以及全基因組測(cè)序進(jìn)行分析。與傳統(tǒng)的分子檢測(cè)不同，NGS 檢測(cè)的監(jiān)管面臨著若干挑戰(zhàn)，臨檢中心李金明副主任在 Science 增刊中總結(jié)了以下幾點(diǎn)。
對(duì)于 CFDA 而言，NGS 檢測(cè)需要?jiǎng)?chuàng)新的方法來(lái)確保分析和臨床的有效性。
首先，與傳統(tǒng)的方法利用單個(gè)或一定量因素來(lái)診斷單個(gè)或一些疾病不同，NGS 檢測(cè)能夠識(shí)別人類基因組中的大量變體，因此有效分析每一個(gè)變體幾乎是不切實(shí)際的。雖然評(píng)價(jià)具有代表性的突變類型或許是一種有效的方法來(lái)證明 NGS 平臺(tái)的性能，但需要時(shí)間來(lái)建立不同臨床領(lǐng)域 NGS 檢測(cè)的評(píng)價(jià)新指標(biāo)。
第二，NGS 檢測(cè)不僅識(shí)別出有臨床意義的變體，也能識(shí)別大量意義不明確的變體。因此不同的變體的臨床驗(yàn)證應(yīng)有不同的要求。
第三，NGS 檢測(cè)的預(yù)期用途是針對(duì)特定病人群體、藥物或疾病。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 MATCH 項(xiàng)目，治療試劑的選擇應(yīng)該基于 NGS 靶向分析所得的具體分子結(jié)果，而不是癌癥類型。隨著臨床研究的快速發(fā)展，CFDA 必須重新考慮審批流程以擴(kuò)大獲批試劑的預(yù)期應(yīng)用。
NGS 技術(shù)的出現(xiàn)同樣給衛(wèi)計(jì)委也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。雖然試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室需要依據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室管理辦法》來(lái)開(kāi)展 NGS 檢測(cè)，由于 NGS 臨床檢測(cè)比傳統(tǒng)分子檢測(cè)復(fù)雜得多，因而迫切需要制定新的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。
近年來(lái)，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心、美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)針對(duì) NGS 方法的有效驗(yàn)證、分析過(guò)程監(jiān)控和變異報(bào)告制定了指南。然而，將這些要求轉(zhuǎn)化為常規(guī)對(duì)實(shí)驗(yàn)室而言仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。
4 我國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的應(yīng)用現(xiàn)狀

經(jīng)歷了“無(wú)監(jiān)管——叫?！O(jiān)管”，當(dāng)前我國(guó) NGS 診斷檢測(cè)的應(yīng)用現(xiàn)狀如何？哪些 NGS 產(chǎn)品獲得了國(guó)家批準(zhǔn)？檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室水平如何？李金明副主任在 Science 增刊中解析了這些問(wèn)題。
2014 年 6 月 30 日，CFDA 批準(zhǔn)了 NGS 診斷產(chǎn)品——BGISEQ1000 和 BGISEQ100，主要用于檢測(cè)胎兒染色體非整倍體（21、18、13 三體）。在中國(guó)，NIPT 已經(jīng)成 NGS 應(yīng)用為成熟的領(lǐng)域，且多個(gè)臨床驗(yàn)證結(jié)果也證實(shí)了它的高靈敏度、特異性和陰性預(yù)測(cè)值。
到目前為止，有 5 款 NGS 測(cè)序儀獲得了 CFDA 的批準(zhǔn)，分別為華大基因的 BGISEQ-100、 BGISEQ-1000、貝瑞和康的 NextSeq CN500，達(dá)安基因的 DA8600 以及博奧生物的 BioelectronSeq 4000，同時(shí) CFDA 批準(zhǔn)了與這些儀器配套的 NIPT 檢測(cè)。然而，目前在其他臨床領(lǐng)域如腫瘤相關(guān)的遺傳突變檢測(cè)、遺傳評(píng)估和 PGD/PGS，還沒(méi)有獲批的商業(yè)化 NGS 產(chǎn)品。
2014 年 4 月，衛(wèi)計(jì)委推出了試點(diǎn)項(xiàng)目，并向 NGS 實(shí)驗(yàn)室授予許可資質(zhì)。目前，已經(jīng)有 9 家實(shí)驗(yàn)室獲批開(kāi)展 NIPT 檢測(cè)，6 家獲批開(kāi)展 PGD/PGS 檢測(cè)，26 家獲批開(kāi)展腫瘤檢測(cè)，18 家獲批開(kāi)展遺傳病檢測(cè)。
為了評(píng)估 NGS 檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室水平，2014 年，衛(wèi)計(jì)委臨檢中心推出了基于大規(guī)模并行測(cè)序的 21、18、13 三體檢測(cè)的試驗(yàn)室間質(zhì)評(píng)項(xiàng)目。評(píng)估結(jié)果表明，大多數(shù)參與的實(shí)驗(yàn)室都采用獲得 CFDA 批準(zhǔn)的試劑，并且為 NIPT 提供了可靠的診斷能力。
2015 年，衛(wèi)計(jì)委臨檢中心在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展了試驗(yàn)室間質(zhì)評(píng)工作，評(píng)估了 NGS 技術(shù)檢測(cè)體細(xì)胞突變的有效性。參加評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室包括獲得國(guó)家批準(zhǔn)開(kāi)展腫瘤 NGS 檢測(cè)的 26 家實(shí)驗(yàn)室以及以及正在申請(qǐng) NGS 檢測(cè)許可的實(shí)驗(yàn)室。這些實(shí)驗(yàn)室提供的所有檢測(cè)均為實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的檢測(cè)。64 家實(shí)驗(yàn)室中 33 家的檢測(cè)性能達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)，但只有 17 家實(shí)驗(yàn)室能正確識(shí)別臨檢中心 panel 中 DNA 樣本的所有突變。這些結(jié)果意味著實(shí)驗(yàn)室急需加強(qiáng)腫瘤體細(xì)胞突變的 NGS 檢測(cè)能力，這與檢測(cè)過(guò)程的復(fù)雜性有關(guān)。
5 小結(jié)

近年來(lái)，國(guó)家對(duì) NGS 診斷檢測(cè)的監(jiān)管不斷完善。去年中檢院發(fā)布了《第二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)試劑質(zhì)量評(píng)價(jià)通用技術(shù)指導(dǎo)原則》，提高了 NGS 的準(zhǔn)入門檻，指導(dǎo)基因檢測(cè)及 NGS 的規(guī)范、合理應(yīng)用。同時(shí)，我國(guó)首部《二代測(cè)序（NGS）技術(shù)應(yīng)用于臨床腫瘤醫(yī)學(xué)診斷的共識(shí)》也于去年發(fā)布，為二代測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于臨床腫瘤驅(qū)動(dòng)基因分析提供相關(guān)指導(dǎo)性建議，并規(guī)范臨床實(shí)踐。
備注：本文根據(jù)衛(wèi)計(jì)委臨檢中心李金明副主任和張瑞博士發(fā)表于 Science 上的文章《 China’s policies regarding next-generation sequencing diagnostic tests》編譯整理
參考資料：Booklet | Precision medicine in China