人工精子已能孕育生命，將引發(fā)下一場生殖革命？

 研究人員將從皮膚細胞誘導成了干細胞，并進一步催化為了原始形態(tài)的精子。

癌癥、事故、年齡，或者是類似 B.D. 所患的精子缺失癥（azoospermia）等先天性疾病，都能造成不孕不育。不少研究人員稱人工精子和卵子將有望成為自 1977 年試管嬰兒技術(shù)問世以來生殖生育科學的又一大革命。斯坦福大學法學院教授、美國有影響力的生物倫理學專家之一 Henry Greely，曾在《性的終結(jié)》（The End of Sex）一書中大膽預言，到 2040 年時，至少一半的夫妻將不再自然受精，他們會轉(zhuǎn)而依賴于由皮膚或血液細胞為起點的繁衍方式：不是在試管中合成精子和卵子，而是在培養(yǎng)皿中制造、合成人工生殖細胞。
近日，Greely 的預言得到了越來越多的證據(jù)支持。今年 7 月，媒體廣泛報道了西方男子精子數(shù)量減少、質(zhì)量下降的調(diào)查結(jié)果。
來自以色列哈達薩 - 希伯來大學的流行病學家 Hagai Levine 博士主持了這項研究。他表示大眾和學界都應當對精子質(zhì)量隨時間的變化更加重視。通過研究 1973-2011 年澳大利亞、新西蘭、北美以及歐洲等 42935 名男性精液樣本，Levine 博士的團隊發(fā)現(xiàn)近 40 年來精子濃度整體下降了 52.4%，總數(shù)下降了 59.3%。其成果發(fā)表于《人類生殖學快訊》（Human Reproduction Update）。
Levine 稱，環(huán)境污染或許是罪魁禍首，而且這一現(xiàn)象還有愈演愈烈的趨勢。他的推斷并不是毫無根據(jù)。有多個研究顯示，被廣泛使用于塑料制品的雙酚 A（BPA）等化學物質(zhì)不僅可能會引起荷爾蒙系統(tǒng)的紊亂也會影響精子的質(zhì)量。
中國男性的精子也難逃“厄運”。2017 年初載于《生育和不孕》（Fertility and Sterility）的一篇論文對 30636 名年輕中國男性的精子質(zhì)量進行了調(diào)查。結(jié)果顯示，2001-2015 年之間，這些捐精者的樣本濃度從 68*106 每毫升降低到了 47*106，且具有“正常形態(tài)”的精子的較前期銳減了超過 20 個百分點。
這些結(jié)果或許正驗證了 Levine 關(guān)于環(huán)境污染的理論。據(jù) Popular Science 報道，在過去 20 年間，中國人確實采納了更西式的飲食習慣，并同時更多地暴露于相關(guān)的化學物質(zhì)污染之中。
上海市人類精子庫負責人陳向鋒表示，近五年捐精者的合格率確實有下降趨勢。截至 2017 年 6 月份，上海地區(qū)捐精者的合格率從 2013 年的 40% 左右降到了 25%。
來自培養(yǎng)皿的人工精子

時間回溯至 2012 年。當時，京都大學醫(yī)學院教授 Mitinori Saitou（斎藤通紀）的團隊，運用十多年研究發(fā)育生物學配偶子（gamete）的經(jīng)驗成功生產(chǎn)出了首例人工精子。
他們由小鼠的皮膚細胞誘導出人工原始生殖細胞（artificial primordial germ cell，PGC）。當他們將 PGC 植入本身無法產(chǎn)生精子的雄鼠體內(nèi)后，這些細胞發(fā)育成了成熟的精子，并造出了活蹦亂跳的幼鼠，一舉引起學界和社會人士的極大轟動。
不僅被不孕不育困擾的公眾寫郵件給研究人員請求幫助，甚至同性戀雜志的編輯都在時間聯(lián)系上了斎藤實驗室——他們的實驗表明皮膚細胞供主的性別對于制造人工精子（以及卵子）并無大礙，至少在動物中如此。
從前研究者只能從每個胚胎中提取大概 40 個 PGC，但運用皮膚細胞轉(zhuǎn)化的技術(shù)生產(chǎn) PGC，這意味著有無限的類 PGC 細胞可供科學家們進行實驗研究。從 PGC 細胞的正常和非正常發(fā)育的過程中獲取的知識，將可能轉(zhuǎn)化為揭示某些不孕不育癥以及睪丸癌謎團的鑰匙。
斎藤的團隊并沒有停留在基礎(chǔ)的動物研究階段。據(jù)《科學美國人》（Scientific American）的報道，他們在 2013 年就開始了人體干細胞的實驗，并希望通過編輯在小鼠生殖細胞發(fā)育中起到了重要作用的基因，在人體細胞中達到同樣的效果。介于人鼠細胞在細胞通路和信號機制上的巨大差異，他們面對的挑戰(zhàn)難度可想而知。更要命的是，在人體生殖生育學的研究中，并沒有任何能提供干細胞的胚胎用以解剖。他們只能依賴于有限的靈長類胚胎，以及一筆為期 5 年、價值 12 億日元（1100 萬美元）的科研經(jīng)費。
不過希望依然存在。斎藤團隊中的另一主力 Katsuhiko Hayashi（林 克彥）在接受《科學美國人》采訪時說，如果一切順利，他們或許能于 5 至 10 年內(nèi)在靈長類動物的細胞中復制小鼠實驗的成功。接著，將由靈長類系統(tǒng)試煉過的技術(shù)進行微調(diào)，用以轉(zhuǎn)化人類 PGC 細胞，應當是相對來說輕而易舉的事。
了解復雜疾病

雖然解決不孕不育、造出人類寶寶還很遙遠，但培養(yǎng)皿中的精子已經(jīng)能夠用于制造模式動物、幫助我們了解復雜疾病。
人工精子能夠“定制”動物模型，從而在動物身上模擬人類所患的各類復雜疾病。在這一方面，中國科學家做出過突破性的成果。2015 年，中科院上海生化與細胞所研究員李勁松帶領(lǐng)的團隊，將小鼠的精子頭部植入去除了細胞核的卵細胞，生成了行為類似精子但不具尾部的干細胞。

這種人工精子能使卵細胞受精，并發(fā)育成為半克隆小鼠。這項發(fā)表在《細胞?干細胞》（Cell Stem Cell）中的研究通過 CRISPR-Cas9 編輯技術(shù)敲除了早先實驗中影響胚胎存活率的 H19 和 IG 這兩個差異甲基化區(qū)域（differential methylation region），改進后的單倍體精子細胞將半克隆小鼠的出生率由不到 9% 提升到了 22%，并且半克隆小鼠的發(fā)育都很正常。此類技術(shù)意味著建立基因修飾小鼠模型的步驟可大幅度簡化。
2017 年 5 月的東方科技論壇上，包括中科院院士、中國工程院院士在內(nèi)的 50 多位專家， 以“人造精子技術(shù)之完善及其在復雜疾病研究中的廣泛應用”為主題，進行了深入討論。據(jù)報道，李勁松團隊目前正同多家大學、機構(gòu)合作，運用人工精子以及 CRISPR 基因編輯技術(shù)來修飾半克隆小鼠的特定基因、迅速建立復雜性人類疾病的小鼠模型。這些動物實驗將有助于幫助我們解釋復雜疾病的產(chǎn)生、機制、以及促進新的臨床治療方案的產(chǎn)生。比如神經(jīng)管畸形以及強直型肌營養(yǎng)不良等。
倫理的紅線
2015 年，李勁松研究員就其成果接受《南華早報》的采訪時曾表示，雖然該技術(shù)有望幫助科學家使用基因療法治療疑難雜癥，但若應用于人類的受精卵細胞和胚胎，就會引發(fā)“道德危機”。22% 的出生率在動物實驗中可以被接受，但 78% 的失敗意味著太多的嬰兒夭折或先天性缺陷。
這道關(guān)究竟該由誰來把？日本的風投和生物科技公司都試圖同斎藤實驗室合作。目前，越來越多的人們開始接受人造生殖細胞：在日本的調(diào)查顯示約 30% 的民眾對此持支持態(tài)度，尤其那些嘗試了試管嬰兒卻失敗的人。但與此同時，科學家和政府等監(jiān)管機構(gòu)將面對越來越大的壓力。
2017 年 2 月，美國國家科學院發(fā)表了人類基因組編輯報告（Human Genome Editing, Science, Ethics and Governance）。該報告指出，只有當編輯人類胚胎被用于治療可致死的遺傳病如亨廷頓舞蹈癥時該技術(shù)才可被允許。報告明確反對增強智商等人類改良應用，并列舉了七條關(guān)于基礎(chǔ)研究和臨床運用的指導性意見：

來源：美國國家科學院人類基因組編輯報告，2017。
中國科學家也于 10 月 6 日《細胞?干細胞》雜志上對該問題進行了發(fā)聲。這篇由中國科學院廣州生物醫(yī)藥健康研究院研究員裴端卿與九位國際知名學者聯(lián)合署名的文章，重申了人類基因組編輯報告的要點，并特別強調(diào)了國際合作的重要性。
據(jù)生物通的報道，該文章提道：恰當?shù)膰H合作可“推動科學研究向著四個方向努力——完成包含調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的人類胚胎發(fā)育的細胞譜系圖；繪制從受精卵到原腸胚的人類胚胎單細胞解剖圖；完善胚胎發(fā)育中遺傳缺陷的數(shù)據(jù)庫；建立服務(wù)于人類胚胎研究的共享工具和資源平臺?！?
人類繁衍的未來
人類修改自身的遺傳信息甚至代替上帝制造出完美的后代，在短期內(nèi)還不會從幻想變?yōu)楝F(xiàn)實。但我們有理由在科技飛速發(fā)展的同時提早進行準備和思考。
早在 2006 年，《地心引力》的導演阿方索?卡隆就拍出了末世災難片《人類之子》，其中描述了這樣一種極端狀況：全世界的人類都喪失了生育能力，各個大陸四分五裂，只有一個非洲女孩的腹中存有的希望。
如果生物技術(shù)和醫(yī)療水平的發(fā)展無法快于精子質(zhì)量等因素惡化的速度，那么科幻電影里的這么一天也許真的會到來。讓我們持續(xù)關(guān)注。
撰文 張夢茜
編輯 魏瀟

參考資料：

https://retractionwatch.com/2017/10/05/nature-adds-alert-heavily-debated-paper-gene-editing/

https://www.popsci.com/western-men-sperm-decline-environment

https://www.nytimes.com/2017/08/16/health/male-sperm-count-problem.html

http://news.sina.com.cn/o/2017-08-15/doc-ifyixcaw4878738.shtml

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028216628662

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2015/7/322562.shtm

http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2017/5/375167.shtm

https://www.scientificamerican.com/article/lab-made-egg-and-sperm-precursors-raise-prospect-for-infertility-treatment/

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179

https://www.technologyreview.com/s/608452/a-new-way-to-reproduce/

https://www.nap.edu/catalog/24623/human-genome-editing-science-ethics-and-governance

http://www.ebiotrade.com/newsf/2017-10/201710992326354.htm

http://advances.sciencemag.org/content/3/5/e1602179.full

https://newtalk.tw/news/view/2017-05-13/86604